Аутофагия как потенциальный механизм, лежащий в основе биологического действия 1,25-дигидроксивитамина D3 на пародонтит: описательный обзор

Абстрактный

Основная активная форма витамина D, 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25D3), известна своей широкой биологической активностью в тканях пародонта. Хотя точные механизмы, лежащие в основе его защитного действия против пародонтита, остаются неясными, недавние исследования показали, что 1,25D3 регулирует аутофагию. Аутофагия жизненно важна для контроля внутриклеточной инвазии патогенов, регуляции воспаления и метаболического баланса костной ткани в гомеостазе ткани пародонта, и ее регуляция может стать интересным путем для будущих исследований пародонта. Поскольку дефицит витамина D является проблемой здравоохранения во всем мире, его роль как потенциального регулятора аутофагии позволяет по-новому взглянуть на заболевания пародонта. Основываясь на этой предпосылке, данный обзор литературы был направлен на изучение возможной связи между 1,25D3 и аутофагией при предодонтите. В PubMed был проведен всесторонний поиск литературы с использованием следующих ключевых слов (например, витамин D, аутофагия, пародонтит, патогены, эпителиальные клетки, иммунитет, воспаление и потеря костной массы). В этом обзоре суммированы последние исследования защитного действия 1,25D3 против пародонтита и регуляции аутофагии 1,25D3, а также потенциальная роль 1,25D3-активированной аутофагии в патогенезе пародонтита. проанализировано. 1,25D3 может оказывать защитное действие против пародонтита посредством различных сигнальных путей в патогенезе пародонтита, и по крайней мере часть этого регуляторного эффекта достигается за счет активации аутофагического ответа. Этот обзор поможет прояснить связь между 1,25D3 и аутофагией в гомеостазе тканей пародонта и предоставит исследователям перспективы для оптимизации стратегий профилактики и лечения в будущем.

Преимущества цистанхе трубчатой-укрепить иммунную систему

Ключевые слова

Витамин D, Аутофагия, Пародонтит, Эпителиальный барьер, Иммунитет, Воспаление, Потеря альвеолярной кости

Фон

Пародонтит – сложное инфекционное заболевание, разрушающее ткани пародонта и имеющее различные этиологические и способствующие факторы. Он широко распространен среди населения во всем мире [1]. Динамическое взаимодействие сложной пародонтальной полимикробной инфекции и деструктивного иммунного ответа является ключевым фактором патогенеза пародонтита [1, 2]. Дальнейшие улучшения в диагностике и лечении пародонтита по-прежнему необходимы, и необходимо разработать новые виды терапии с низкой стоимостью и высокой эффективностью [1]. Во всем мире более одного миллиарда человек страдают от дефицита витамина D (VD), что является глобальной проблемой общественного здравоохранения, которую нельзя недооценивать [3]. Уровень 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в сыворотке ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л) определяется как дефицит, а уровень 21–29 нг/мл (52,5–72,5 нмоль/л) является недостаточным [4 ]. Дефицит ВД связан с риском пародонтита [5, 6]. Поэтому изучение роли ВД в здоровье пародонта имеет большое значение. ВД — жирорастворимый витамин и предшественник стероидных гормонов. После двух гидроксилирований преимущественно в печени и почках (или некоторых других тканях) [7] он превращается в свою основную активную форму — 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25D3), который регулирует широкий спектр биологические процессы в тканях-мишенях геномными и негеномными путями [8] (рис. 1). Интересно, что локальное превращение витамина D3 как в 25(OH)D3, так и в 1,25(OH)2D3 наблюдалось в кератиноцитах полости рта, фибробластах десны человека (HGF) и клетках периодонтальной связки (HPDLC) [9, 10]. Местное применение неактивного витамина D3 показало такой же противовоспалительный эффект, как и 1,25(OH)2D3, что указывает на возможность прямого применения неактивного витамина D3 на десну [10]. Более того, биологические функции 1,25D3 в основном достигаются за счет связывания с рецептором витамина D (VDR), членом суперсемейства ядерных рецепторов, который опосредует транскрипцию генов-мишеней (рис. 1). Было показано, что VDR существует не только в классических эпителиальных клетках тонкой кишки, костных клетках и клетках почек, но также в различных иммунных клетках, опухолевых клетках и эпителиальных клетках, что указывает на ключевую роль 1,25D3 во многих внескелетных заболеваниях. 8, 11]. В последнее время 1,25D3 стал горячей темой в исследованиях пародонтита. Его важная роль в защите от микробной инфекции и модуляции иммунных реакций в среде полости рта активно обсуждается. Однако точный молекулярный механизм, лежащий в основе этого явления, остается неясным.

Аутофагия, высококонсервативный процесс лизосомальной деградации, играет центральную роль в поддержании гомеостаза организма. Изменения аутофагии связаны с различными заболеваниями, включая пародонтит [12]. Сообщалось о его потенциальной роли в патогенезе пародонтита [13]. Следовательно, поддержание гомеостаза аутофагии важно. В последние годы разработка модуляторов аутофагии вызвала широкий интерес; эти модуляторы продемонстрировали большой терапевтический потенциал при некоторых родственных заболеваниях [14]. Все больше данных указывает на то, что 1,25D3 может способствовать аутофагии для защиты от развития инфекционных и воспалительных заболеваний [15]. Кроме того, экспериментальные исследования связи между 1,25D3 и аутофагией при пародонтите все еще находятся в зачаточном состоянии, и не было опубликовано всестороннего обзора для анализа возможности того, что регуляция аутофагии участвует в 1,25D3-опосредованной защите от пародонтита. пародонтит. Учитывая значимость взаимодействия между 1,25D3 и аутофагией, в этом обзоре суммируются последние данные, касающиеся (1) защитного механизма 1,25D3 против пародонтита, открытого к настоящему времени, (2) связи между 1,25D3 и аутофагией и (3) возможная роль 1,25D3-модулированной аутофагии в уничтожении патогенов, модуляции иммунных и воспалительных реакций и уменьшении потери костной массы.

Рис. 1. Метаболизм витамина D и биологический ответ с геномными и негеномными эффектами. ВД образуется главным образом в результате воздействия солнечного ультрафиолетового излучения B (UVB) на 7-дегидрохолестерин (7-DHC) в коже человека, а также может поступать с пищей. Количество ВД, получаемое с помощью диет и пищевых добавок, очень низкое. VD доставляется из кровотока в сочетании с VD-связывающими белками (VDBP) в печень, где превращается в 25(OH)D под действием витамина D-25-гидроксилазы (25-OHазы). После связывания 25(OH)D с VDBP он впоследствии достигает почек или других тканей (например, эпителиальных клеток) [7], где преобразуется в активную форму 1,25(OH)2D под действием {{13} }гидроксивитамин D-1 гидроксилаза (1-Ohase, CYP27B1). Наиболее биологически активным метаболитом ВД является 1,25(ОН)2D3 (1,25D3), который является производным витамина D3 (холекальциферола) и оказывает свое биологическое действие преимущественно за счет связывания с ВДР. В ядре 1,25D3 может последовательно связываться с ядерным рецептором VDR, ретиноидным X-рецептором (RXR) и элементами ответа VD (VDRE), которые влияют на транскрипцию генов-мишеней, в конечном итоге влияя на синтез и разложение белка. Кроме того, 1,25D3 может связываться с мембраносвязанным стероид-связывающим белком быстрого ответа (MARRS) рецептора мембраны, оказывая негенетический эффект путем взаимодействия с другими сигнальными путями.

Защитное действие 1,25D3 против пародонтита

Уничтожение патогенов

По сравнению с антибиотиками, которые могут приводить к устойчивости бактерий и некоторым аллергическим реакциям, 1,25D3 имеет высокий профиль безопасности, поскольку он модулирует врожденный иммунитет (включая антимикробные пептиды (АМП) и аутофагию), оказывая противомикробное действие, а также может непосредственно действовать на бактерии (рис. 2А). АМП, включая кателицидин, альфа-дефенсины и белки S100, в основном продуцируются иммунными и эпителиальными клетками [16]. LL-37, единственный человеческий представитель семейства кателицидинов, обладает антибактериальной активностью в отношении различных патогенов полости рта [17]. Ген антимикробного пептида кателицидина (CAMP) является прямой мишенью VDR-опосредованной транскрипции [18]. Антибактериальные свойства 1,25D3 в отношении Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) также могут быть результатом 1,25D3-индуцированной LL-37 [19]. При концентрации биомаркера витамина D 25(OH)D3 в сыворотке крови менее 30 нг/мл у пациентов с кариесом зубов снижались уровни секреторного иммуноглобулина А (sIgA), ЛПС-связывающего белка (LBP), кателицидина и общей антиоксидантной активности. уменьшилось. После приема VD (VDS) уровни вернулись к норме [20], а уровни LL-37 в слюне были связаны с концентрацией витамина D в сыворотке крови у шестилетних детей [21]. Эти результаты демонстрируют важную роль АМФ, индуцированных 1,25D3-, предполагая потенциальную связь между дефицитом ВД и восприимчивостью к микробным инфекциям.

Недавно в нескольких исследованиях сообщалось о прямом влиянии 1,25D3 на некоторые бактериальные клетки. Из-за его высокой растворимости в липидах целостность клеточной мембраны может быть изменена, а проницаемость для других веществ, таких как антибиотики, может быть увеличена [22, 23]. 1,25D3 оказывает ингибирующее действие на Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), A. actinomycetemcomitans, Solobacterium moorei и Streptococcus mutans (S. mutans) в высоких концентрациях (более или равных 100 мкг/мл), тогда как 1,25D3 Было обнаружено, что он оказывает специфическую антибактериальную активность против Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) в очень низких концентрациях (минимальная ингибирующая концентрация [МИК]: от 3,125 до 6,25 мкг/мл, MBC: от 6,25 до 25 мкг/мл). Кроме того, 1,25D3 может значительно снижать экспрессию генов факторов вирулентности, участвующих в бактериальной колонизации (fmA, hagA и hagB) и факторов, участвующих в разрушении тканей (rgpA, rgpB иkgp) [24]. В отличие от антибиотиков, нацеленных на жизнеспособность бактерий in vitro, воздействие на гены факторов вирулентности бактерий, которые имеют решающее значение для жизнеспособности in vivo, может снизить устойчивость бактерий – еще один ценный альтернативный антибактериальный подход. Интересно, что 1,25D3 оказывает частичный синергический эффект против P. gingivalis в сочетании с метронидазолом. В сочетании с тетрациклином 1,25D3 проявлял аддитивный эффект [24].

Рис. 2 Возможный механизм биологического воздействия 1,25D3 на ткани пародонта. 1,25D3 оказывал прямое антимикробное действие против конкретных патогенов за счет своей литической активности и ингибирования факторов вирулентности P. gingivalis, а также повышал уровни экспрессии LL-37 и sIgA в слюне. После инвазии P. gingivalis 1,25D3 индуцирует функциональную аутофагию, разрушающую P. gingivalis, и усиливает экспрессию гена AMP для уничтожения патогенов, оказывая непрямое противомикробное действие. B 1,25D3 препятствует передаче сигналов TNF- -NF-κB и усиливает передачу сигналов VHL для защиты эпителиального барьера от инвазии патогенов в глубокие ткани. Его защитная роль включает укрепление межклеточных соединений, снижение воспалительной реакции (снижение уровней TNF, IL-6, IL-12, IFN, IL-1 и HIF-1) и снижение апоптоза кератиноцитов. Кроме того, 25(OH)D3 превращается в активный 1,25D3 в эпителиальных клетках десны и впоследствии проявляет свои биологические эффекты путем связывания с VDR. C 1,25D3 может проявлять свои противовоспалительные свойства против инфекции P. gingivalis путем регулирования различных сигнальных путей в макрофагах/моноцитах (таких как NF-κB и MAPK) и увеличения поляризации Th-клеток к фенотипу Th2/Treg, что сопровождается путем подавления некоторых провоспалительных цитокинов (таких как IL-17 и IL-6) и повышения уровня AMP, AhR, IL-4 и IL-10. D 1,25D3 может оказывать свое влияние на альвеолярную кость посредством иммунной регуляции, ингибирования остеокластогенеза, индукции остеогенной дифференцировки и регуляции транскрипции факторов, связанных с остеогенезом. Однако его реакция на потерю костной массы, такая как регуляция факторов, связанных с остеогенезом, может быть локально снижена воспалительными стимулами.

Эпителиальный барьер

Эпителиальный барьер полости рта отделяет хозяина от окружающей среды полости рта, а естественный физиологический барьер организма предотвращает проникновение патогенов и экзогенных веществ в глубокие ткани. В эпителии десны кератиноциты полости рта представляют собой основной тип клеток, соединенных различными трансмембранными белками со специальными структурами и функциями, такими как плотные соединения, слипчивые соединения и щелевые соединения [25]. Плотные соединения представляют собой полупроницаемые барьеры, состоящие из клаудина, окклюдина и окклюденсной зоны (ZO)-1-3. Адгерентные соединения состоят из трансмембранного кадгерина (в основном Е-кадгерина) и внутриклеточного катенина [25]. VDR экспрессируется во всем эпителиальном слое десны [26]. Передача сигналов 1,25D3/VDR регулирует экспрессию различных белков, участвующих в межклеточных соединениях (включая клаудин, окклюдин, ZO-1/2, E-кадгерин и -катенин), чтобы поддерживать целостность эпителиального барьера [27, 28]. В кератиноцитах полости рта человека межклеточные соединения E-кадгерина (ECJ) могут диссоциироваться матриксной металлопротеиназой 9 (MMP-9), индуцированной фактором некроза опухоли- (TNF-) [26]. Кроме того, 1,25D3 может снижать выработку MMP-9 путем ингибирования передачи сигналов ядерного фактора-κB (NF-κB), тем самым ослабляя подавление ECJ и усиливая межклеточные соединения [26]. Повышенный апоптоз эпителиальных клеток полости рта может нарушить барьер слизистой оболочки и ускорить бактериальную инвазию. 1,25D3/VDR снижает апоптоз кератиноцитов полости рта путем ингибирования активации NF-κB-зависимого p53-модулятора апоптоза с повышенным уровнем экспрессии (PUMA), который является ключевым проапоптотическим регулятором. Кроме того, на 1,25D3 были снижены и другие факторы апоптогенеза, индуцированные ЛПС Escherichia coli, включая фосфо-p65 (p-p65) и активную каспазу 3/9 [29]. 1,25D3/VDR может снижать воспалительную реакцию как по пути фон Хиппель-Линдау (VHL), так и по NF-κB-зависимому пути [29, 30]. Кератиноциты полости рта человека, стимулированные ЛПС, могут продуцировать большое количество индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1) и четырех ключевых цитокинов (интерферон-[IFN], интерлейкин-1 [IL{ {59}} ], TNF и IL -6) [30]. HIF-1 увеличивает транскрипцию цитокинов и ускоряет воспалительные реакции [31]. Было обнаружено, что сверхэкспрессия HIF-1 и воспалительных цитокинов в кератиноцитах полости рта человека устраняется обработкой 1,25D3 за счет затруднения сигнального пути NF-κB и усиления экспрессии VHL; однако остается неизвестным, оказывает ли 1,25D3 прямое регуляторное воздействие на HIF-1. Экспрессия IFN и IL-1 может быть снижена на 1,25D3 по HIF-1 -зависимому пути, в то время как подавление TNF- и IL-6 может происходить за счет ингибирования NF-κB. сигнальный путь [30]. Исследование in vivo показало, что недостаток 1,25D3 в эпителиальных клетках полости рта усугубляет воспалительную реакцию, индуцированную ЛПС в эпителии десен. Кроме того, уровни мРНК IL-1 ингибировались в кератиноцитах полости рта, обработанных 10 нМ 1,25D3 [10]. Экспрессия других провоспалительных цитокинов IL-8 и IL-12 снижалась при обработке 1,25D3 в эпителиальных клетках десен человека (HGEC), инфицированных P. gingivalis, тогда как в клетках других тканей пародонта, таких как Также было обнаружено, что 1,25D3, как и HGF и HPDLC, снижает уровень воспаления [32, 33]. Эти результаты позволяют предположить, что ингибирование передачи сигналов NF-κB с помощью 1,25D3 играет важную роль в усилении межклеточных соединений, уменьшении апоптоза и ослаблении воспалительной реакции в эпителиальных клетках полости рта (рис. 2B).

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Регуляция иммунитета и воспаления

Развитие пародонтита, вызванного инфекцией орального возбудителя, связано с медиаторами воспаления, локально вырабатываемыми в ходе иммунного процесса хозяина. Что касается VDS, пациентам с дефицитом VD рекомендуется назначать VDS перед пародонтальной операцией, чтобы избежать негативного влияния на результаты лечения [34]. Недавно в некоторых исследованиях in vivo VDS значительно уменьшал воспалительную реакцию и потерю альвеолярной кости [10, 35, 36]. Тем не менее, сообщалось также об умеренном влиянии 1,25D3 на пародонтит с ограниченной клинической значимостью [37], что может быть частично обусловлено различными стандартизированными критериями, популяцией исследования, коротким периодом наблюдения и дизайном исследования. Таким образом, долгосрочная эффективность и стандартизированные критерии VDS в качестве адъювантной терапии при лечении пародонта требуют дальнейшего изучения. Помимо упомянутых выше HGEC, HGF и HPDLC, передача сигналов 1,25D3/VDR в различных иммунных клетках также участвует в защитном механизме против инвазии патогенов и воспалительной реакции (рис. 2C). В случае врожденного иммунитета 1,25D3 регулирует различные сигнальные пути и экспрессию цитокинов в моноцитах/макрофагах, оказывая специфические противовоспалительные свойства против инфекции P. gingivalis. 1,25D3 ингибирует активацию NF-κB [24], митоген-активируемой протеинкиназы p38 (MAPK) и сигнального пути внеклеточной киназы -1/2 (ERK-1/2) [ 38]. 1,25D3 также может ингибировать экспрессию IL-6, одновременно повышая экспрессию IL-10 [38, 39]. Кроме того, исследования показали, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и пародонтитом 1,25D3 может способствовать апоптозу нейтрофилов через путь p38-MAPK [40]. Кроме того, в случае адаптивного иммунитета 1,25D3 регулирует дифференцировку Т-лимфоцитов, секрецию иммуноглобулина и продукцию воспалительных цитокинов [41]. Вмешательство 1,25D3 может регулировать поляризацию Т-клеток в сторону различных подмножеств. Поляризованные субпопуляции, особенно субпопуляции T1, T17, T2 и Treg, вместе с секретируемыми цитокинами являются ключевыми игроками в деструктивной и репаративной фазах пародонтита [42]. 1,25D3 уменьшал пропорции клеток T1 и T17, увеличивал доли подмножеств T2 и Treg, снижал уровни IL-17 и повышал уровни IL-4 и IL-10 [42, 43 ].

Уменьшение потери альвеолярной кости

1,25D3 может оказывать свое влияние на альвеолярную кость посредством иммуномодулирующего эффекта, ингибирования остеокластогенеза, индукции остеогенной дифференцировки и регуляции транскрипции факторов, связанных с остеогенезом (рис. 2D). В одном исследовании сообщалось об усилении резорбции альвеолярной кости при приеме ВД менее 400 МЕ/сут и снижении риска тяжелого хронического пародонтита при приеме ВД более 800 МЕ/сут [44]. В экспериментах in vivo добавление 1,25D3 уменьшало потерю костной массы, возможно, из-за ингибирования воспалительной реакции [36, 45, 46]. В эпителии десны после добавления 1,25D3 экспрессия передачи сигналов VDR и арилуглеводородного рецептора (AhR) была повышена, и впоследствии LPS-индуцированная активация NF-κB и нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации, подобного семейству рецепторов, содержащего пириновый домен. 3 (NLRP3) воспалительная сома была подавлена ​​[36]. AhR широко экспрессируется в иммунных клетках и был идентифицирован как потенциальная мишень для иммуномодуляции [47]. Воспаление NLRP3 тесно связано с повреждением пародонта. В макрофагах активированная передача сигналов AhR блокирует активацию воспаления NLRP3 с помощью NF-κB, и последующая продукция воспалительных цитокинов ингибируется [48]. Экспрессия IL-1 и IL-6 была снижена, возможно, из-за регуляции воспалительного пути с помощью 1,25D3. Как упоминалось ранее, введение 1,25D3 ингибировало активность резорбции альвеолярной кости путем модуляции поляризации Т-клеток при экспериментальном пародонтите [43]. Дальнейшие исследования продемонстрировали потенциальную связь между действием 1,25D3 на Т-клетки и активацией остеокластов. В воспалительной среде экспрессия маркеров, связанных с остеокластогенезом (таких как MMP-9) и RANKL in vitro, подавляется 1,25D3 посредством регуляции субпопуляций Т-клеток [42]; таким образом, остеокластогенез ингибируется. Кроме того, было показано, что 1,25D3 значительно способствует остеогенной дифференцировке стромальных клеток/стволовых клеток периодонтальной связки человека (PSC) и увеличивает экспрессию факторов, связанных с остеогенезом (остеокальцина и остеопонтина) [49, 50]. Однако недавно было обнаружено, что воспалительная стимуляция снижает 1,25D3-индуцированную экспрессию остеокальцина и остеопонтина в hPDLSCs [49], что может быть результатом ингибирования транскрипционной активности VDR [51]. Это исследование имело некоторые ограничения из-за добавления искусственной добавки, такой как дексаметазон, к среде для индукции остеогенности, что могло повлиять на результаты. Будущие углубленные исследования механизмов, с помощью которых воспалительные реакции влияют на биологическую активность 1,25D3, могут помочь повысить эффективность VDS в качестве дополнительной пародонтальной терапии.

растение цистанхе, повышающее иммунную систему

1,25D3 и аутофагия

Аутофагия

Аутофагия — это основной процесс внутриклеточной деградации, при котором цитоплазматические компоненты (неправильно свернутые белки, интернализованные патогены и поврежденные органеллы) доставляются в лизосомы для деградации [52]. Аутофагия генерирует энергию для обновления клеток, поддерживает клеточный гомеостаз и участвует в различных биологических процессах. У млекопитающих в зависимости от различных путей доставки клеточных компонентов в лизосомы аутофагия в основном делится на три категории: макроаутофагия, микроаутофагия и шаперон-опосредованная аутофагия. Поскольку макроаутофагия является основным способом регуляции физиологической активности клеток, в этом обзоре мы будем называть макроаутофагию просто «аутофагией». Процесс аутофагии включает пять основных этапов (рис. 3): инициацию, элонгацию, созревание, слияние с лизосомами и деградацию [53]. Изолированная мембранная структура, охватывающая целевое содержимое, постепенно расширяется, образуя уникальную двухслойную мембранную структуру, а именно аутофагосому. В дальнейшем лизосомы и аутофагосомы сливаются с образованием аутолизосомы, которая становится однослойной мембранной структурой, а целевое содержимое разрушается лизосомальными гидролазами для удовлетворения потребностей клеточного метаболизма, обновления этих органелл и удаления патогенов [52].

Регуляторное влияние 1,25D3 на аутофагию

В последние годы многие исследования показали, что помимо влияния на метаболизм кальция и фосфора и регуляции иммунитета и инфекции, 1,25D3 также опосредует аутофагию через геномные и негеномные сигнальные пути, влияя на физиологические функции различных органов [15]. Дефицит VD также влияет на аутофагию [54]. Однако конкретный механизм его действия остается неясным. В настоящее время соответствующие исследования в основном сосредоточены на регулировании уровней цитозольного кальция, экспрессии генов, связанных с аутофагией, AMP и лизосом. Сообщается, что 1,25D3-индуцированная передача сигналов аутофагии играет защитную роль при различных заболеваниях благодаря своему антиоксидантному, противоинфекционному, противовоспалительному и противораковому действию [15]. Подробно, 1,25D3/VDR может индуцировать аутофагию за счет увеличения уровня свободного кальция в цитозоле и снижения экспрессии рапамицина (mTOR) и Bcl-2, который подавляет высвобождение Ca2+ у млекопитающих. 15]. Регуляция пути фосфоинозитид 3-киназы (PI3KC3)/Beclin-1 класса III с помощью 1,25D3 в различных клетках и тканях влияет на нуклеацию аутофагосом [55, 56]. Беклин-1, основной компонент комплекса P13K, участвующий в зарождении и созревании аутофагосом, является ключевым регулятором аутофагии и находится под влиянием NF-κB, Bcl-2, 1,25D3 и 1,25D3. аналоги [57]. Кроме того, 1,25D3/VDR индуцирует синтез CAMP и активирует аутофагию в моноцитах, инфицированных Mycobacterium Tuberculosis (Mtb). Кателицидин LL-37 представляет собой нижестоящий ген-мишень, который способствует слиянию аутофагосом и лизосом с образованием аутолизосом [58]. Более того, было обнаружено, что 1,25D3-индуцированный кателицидин человека LL-37 способствует аутофагии моноцитов человека посредством транскрипционной активации Beclin-1 и связанного с аутофагией (ATG) 5 [58]. Другое недавнее исследование выявило аутофагию, регулируемую осью 1,25D3-VDR-PTPN6, в макрофагах. Нерецептор протеинтирозинфосфатазы типа 6 (PTPN6), цитоплазматическая фосфатаза, индуцируется 1,25D3 и регулирует гены, связанные с аутофагией, способствуя 1,25D3-опосредованной аутофагии [59]. Кроме того, было обнаружено, что 1,25D3/VDR способствует усилению транскрипции ATG16L1, влияя на аутофагию [60]. Лечение 1,25D3 увеличивает базальные уровни аутофагии за счет дерепрессии ключевого гена аутофагии LC3B (MAP1LC31B), который конститутивно репрессируется VDR [61] (рис. 3). Интересно, что 1,25D3 также может снижать аутофагию за счет снижения уровней NF-κB, TNF- или IFN- [62], что указывает на то, что регуляция аутофагии с помощью передачи сигналов 1,25D3/VDR является двунаправленной и может варьироваться при различных инфекционных заболеваниях. . Было обнаружено, что по сравнению со здоровыми тканями десны воспалительные участки естественного пародонтита у макак-резус демонстрируют значительные изменения в экспрессии некоторых генов, связанных с аутофагией, что позволяет предположить, что аутофагия может быть нарушена при поражениях пародонта и участвовать в патогенезе пародонтита [12]. ]. Другие клинические исследования на людях также обнаружили значительные различия в уровнях аутофагии между здоровыми субъектами с пародонтитом и пациентами с пародонтитом. Например, мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) пациентов с пародонтитом показали значительно сниженные уровни конъюгата белков, связанных с аутофагией, ATG5-12, ATG16L1 и ATG7. Таким образом, регуляция аутофагии является потенциальной терапевтической целью при пародонтите в будущем. Исследование показало, что добавки витамина D усиливают аутофагию за счет повышения экспрессии этих белков в РВМС и повышения экспрессии ATG5 и ATG16L1 в ткани десен у пациентов с пародонтитом [35]. Это исследование имело ограничение небольшого размера выборки и включало пациентов без первоначального дефицита VD. Кроме того, клинические исследования также показали, что воспалительная ткань пародонта и периферическая кровь у пациентов с пародонтитом демонстрируют более высокое соотношение LC3 II/I по сравнению со здоровым пародонтом [63, 64]. Исследование in vitro показало, что добавление витамина D3 еще больше увеличивает соотношение LC3 II/I, регулируемое Pg [65]. Было упомянуто, что общий эффект витамина D на аутофагию является двунаправленным. Следовательно, необходимы дополнительные эксперименты in vivo и in vitro для проверки связи между витамином D и аутофагией при пародонтите, чтобы разработать новую терапевтическую стратегию пародонтита.

Рис. 3. Общий механизм регуляции 1,25D3/VDR при аутофагии. Классический макроаутофагический процесс индуцируется различными сигналами стресса и состоит из пяти этапов: (1) инициация фагофора (или изолирующей мембраны) из эндоплазматического ретикулума (ЭР) и других различных клеточных мембран, включая комплекс Гольджи, митохондрии и плазматическую мембрану. может также доставлять фосфолипиды к фагофору; (2) зарождение фагофора; (3) удлинение фагофора, образующее после закрытия аутофагосому; (4) слияние аутофагосомы и лизосомы с образованием аутолизосомы; и (5) деградация цитоплазматических компонентов внутри аутолизосомы. Геномными и негеномными путями 1,25D3 индуцирует аутофагию на разных этапах. 1,25D3 увеличивает количество свободного от цитозоля кальция, который высвобождается из ER и ингибируется Bcl-2, а также подавляет экспрессию mTOR, инициируя индукцию аутофагии, регулирует путь PI3KC3/Beclin-1, влияя на зарождение нуклеации фагофоров, и усиливает активность кателицидин человека (LL-37) для содействия слиянию лизосомы и аутофагосомы. Кроме того, 1,25D3 может транскрипционно усиливать экспрессию генов ATG16L1, PTPN6, LC3 и CAMP, вызывая аутофагию. 1,25D3 дерепрессирует ген LC3B (MAP1LC31B) с помощью VDR. Эти пути, обнаруженные в разных типах клеток и тканей, вызывают аутофагию и играют защитную роль при различных заболеваниях посредством антиоксидантного, противоинфекционного, противовоспалительного и противоракового действия.

Возможная роль 1,25D3 посредством модуляции аутофагии при пародонтите

Хотя конкретный механизм остается неясным, уже были проведены исследования in vivo и in vitro, подтверждающие гипотезу об участии регуляции аутофагии в защитном действии витамина D при других инфекционных и воспалительных заболеваниях, таких как сальмонеллезный колит [66], УФ-излучение. опосредованные солнечные ожоги и воспаления [67], аллергическое воспаление дыхательных путей [68] и остеоартрит [69]. Потенциальная роль 1,25D3-индуцированной передачи сигналов аутофагии в различных типах клеток и тканей обсуждалась в недавнем обзоре [15]. Однако мало информации доступно о его роли в здоровье полости рта. Существующие исследования предоставляют достаточные доказательства в поддержку многомерной регуляторной роли аутофагии в патогенезе пародонтита, включая регуляцию инвазии патогенов, иммунитета, воспаления и гомеостаза альвеолярной кости. 1,25D3, ключевой регулятор аутофагии, демонстрирует большой потенциал в предотвращении и облегчении патологических реакций при пародонтите, которые опосредованы, по крайней мере частично, модуляцией аутофагии.

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

Барьер

Аутофагия, активируемая в инфицированных клетках, участвует во внутриклеточных антимикробных защитных механизмах посредством лизосомального пути деградации [70]. Активная 1,25D3-опосредованная аутофагия усиливает клиренс сальмонеллы в эпителии кишечника и, по-видимому, является многообещающей стратегией лечения для контроля инфекции Mtb [71]. В тканях пародонта P. gingivalis, основной условно-патогенный микроорганизм, после интернализации может индуцировать аутофагию с различными функциями в фагоцитарных (макрофагах и дендритных клетках) и нефагоцитарных клетках (ГЭК, эндотелиальных клетках и фибробластах десны) [72–75]. Аутофагия усиливает выведение P. gingivalis, интернализованного макрофагами и дендритными клетками. Однако, чтобы избежать клиренса иммунной системой хозяина, P. gingivalis разработала специфические стратегии выживания против GEC. В GEC и эндотелиальных клетках коронарной артерии человека (HCAEC) P. gingivalis нарушает образование аутолизосом, чтобы избежать лизосомальной деградации и реплицироваться внутри аутофагосомных вакуолей для постоянного внутриклеточного выживания [70, 75]. Аутофагия, индуцированная P. gingivalis, обеспечивает благоприятную микросреду для репликации, выживания и диссеминации в ГЭК и ГКАЭК, что указывает на ее значительную роль в прогрессировании пародонтита и атеросклероза [70, 76]. Интересно, что при активном лечении 1,25D3 отключенная аутофагия, индуцированная P. gingivalis в эпителиальных клетках, могла стать эффективной за счет увеличения количества аутофагосомных вакуолей и способствовать слиянию аутофагосом и лизосом. 1,25D3 значительно уменьшал количество живых P. gingivalis, интернализованных в клетки HeLa сублинии KB и клетки U937, способствуя аутофагии дозозависимым образом (рис. 4А). Антибактериальный эффект 1,25D3 значительно снижался после ингибирования аутофагии обработкой 3-метиладенином (3-MA) [65]. Инфекция A. actinomycetemcomitans индуцировала аутофагию в кератиноцитах соединительного эпителия человека (JEK); этот процесс ингибирует внутриклеточное выживание бактерий и значительно снижает количество JEK, подвергающихся клеточной гибели [77]. Обработка 1,25D3 усиливает антибактериальную активность и уменьшает количество жизнеспособных колоний A. actinomycetemcomitans в культивируемых ГЭК [19]. Однако вопрос о том, связан ли его антибактериальный механизм с регуляцией аутофагии и играет ли 1,25D3 защитную роль против гибели клеток посредством индукции аутофагии, требует дальнейшего изучения. Интересно, что чрезмерная аутофагия или неадекватная активация аутофагии могут привести к повреждению клеток или даже смерти [78]. Бутират является метаболитом некоторых анаэробных пародонтальных бактерий, которые активируют гибель клеток посредством аутофагии в ГЭК и фибробластах десен. Он высоко концентрируется в пародонтальном кармане и играет важную роль в инициировании и прогрессировании заболеваний пародонта [79, 80]. Однако бутират также оказывает защитное действие против кишечных инфекций. Бутират, продуцируемый кишечными микробами, дозозависимо повышал экспрессию VDR в эпителиальных клетках кишечника человека, а снижение пролиферации бактерий, продуцирующих бутират, наблюдалось в эпителии кишечника мышей, лишенном VDR [81]. Причины различных функций бутирата в разных местах остаются неясными (рис. 4А). Исследование связи между 1,25D3 и бутиратом в полости рта может помочь нам лучше понять регуляторную роль 1,25D3 в прогрессировании заболеваний пародонта.

Рис. 4. Возможная роль 1,25D3 посредством модуляции аутофагии в патогенезе пародонтита. Аутофагия, индуцированная P. gingivalis, обеспечивает благоприятную микросреду для ее репликации и выживания, тогда как 1,25D3 может конвертировать эту нарушенную аутофагию в функциональную, способствуя слиянию с лизосомами. Бутират активирует гибель клеток посредством чрезмерной аутофагии в ГЭК и фибробластах десен. Существует ли взаимодействие между 1,25D3 и бутиратом в тканях пародонта, остается неизвестным. Активация B TLR бактериями (такими как Mtb) на моноцитах усиливает экспрессию генов VDR и 1-гидроксилазы (CYP27B1), тем самым приводя к продукции CAMP и последующей антимикробной активности. Путь VD был впервые описан Liu et al. в [91]. Аналогично, 1,25D3-опосредованная аутофагия была необходима для антимикробной активности, индуцированной IFN- -. Было обнаружено, что C 1,25D3 усиливает экспрессию AhR, блокируя таким образом NF-κB и NLRP3, которые приводят к разрушению тканей, способствуют опосредованной аутофагией деградации NLRP3 и подавляют экспрессию IL-1, опосредованную воспалительной сомой NLRP3. Аутофагия защищает клетки от апоптоза при воспалительных состояниях, снижает накопление АФК и способствует ангиогенезу у пациентов с пародонтитом; однако до сих пор неизвестно, может ли 1,25D3 вызывать аутофагию у пациентов с пародонтитом и оказывать такой эффект. D Увеличение аутофагии может способствовать дифференцировке, выживанию и нормальным функциям остеобластов, остеокластов и остеоцитов. 1,25D3 восстанавливает опосредованную PA нарушенную аутофагию, защищая остеобласты от липотоксичности PA, и ингибирует гибель клеток остеоцитов зависимым от пути mTOR образом в условиях гипоксии. 1,25D3 играет двойную роль в регуляции аутофагии OCP, процесса, зависящего от статуса вмешательства RANKL; он ингибирует аутофагию OCP в отсутствие RANKL и усиливает RANKL-индуцированную аутофагию, если OCP оказывают эффект проостеокластогенеза

Иммунная регуляция

1,25D3 играет ключевую роль в регуляции иммунитета посредством аутофагии, обеспечивая антимикробный защитный механизм против патогенов, проникающих в иммунные клетки. 1,25D3--индуцированная аутофагия имеет решающее значение для элиминации внутриклеточного Mtb в моноцитах/макрофагах человека [71], а кателицидин считается важным медиатором 1,25D3--индуцированной аутофагии [58]. Интересно, что путь, посредством которого IFN- способствует антимикробной активности, зависит от аутофагии, индуцированной передачей сигнала 1,25D3 в макрофагах человека [82]. Сообщается, что 1,25D3 индуцирует аутофагию независимым от кателицидина способом для ингибирования репликации вируса иммунодефицита человека типа -1 (ВИЧ-1) в макрофагах [83]. 1,25D3 обеспечивает терапевтическую стратегию лечения вирусных инфекций, таких как вирус гриппа, путем восстановления аутофагического потока, тем самым предотвращая апоптоз [84]. При заболеваниях пародонта индукция аутофагии усиливает уничтожение пародонтальных патогенов, которые проникают в макрофаги и дендритные клетки. В макрофагах, происходящих из THP-1-, внутриклеточная выживаемость P. gingivalis и A. actinomycetemcomitans ингибируется усиленной аутофагией [73, 85]. Сообщалось, что после обработки 1,25D3 количество P. gingivalis в макрофагах, производных U937-, уменьшалось дозозависимым образом. Механизм его действия может быть связан с деградацией живых P. gingivalis из-за 1,25D3-обеспечиваемой совместной локализации P. gingivalis с аутофагосомными и лизосомальными маркерами [86]. Более того, выживаемость P. gingivalis внутри дендритных клеток нарушается из-за аутофагии, индуцированной рапамицином [72]. Распознавание P. gingivalis дендритными клетками приводит к двум сценариям: блокированию аутофагии для выживания и стимулированию аутофагии для деградации. Использование промоторов аутофагии может способствовать уничтожению патогенов и разрешению пародонтита, что дает представление о новом терапевтическом подходе [87].

Кроме того, аутофагия стала более взаимосвязанной с передачей сигналов TLR. Передача сигналов TLR, стимулируемая лигандами TLR, важна для инициации и регуляции активации аутофагии [88]. Кроме того, передача сигналов 1,25D3/VDR участвует в TLR-индуцированном пути аутофагии. 1,25D3-зависимая аутофагия индуцируется передачей сигналов TLR. Например, стимуляция TLR2/1/CD14 микобактериальным липопротеином LpqH увеличивала экспрессию мРНК гидроксилазы Cyp27b1 и функциональную активацию VDR в зависимости от времени, тем самым индуцируя аутофагию в моноцитах человека [89]. Взаимодействие между осью 1,25D3/VDR-AMP и аутофагией в настоящее время является горячей темой исследований [90]. В 2006 году Лю и др. впервые назвал реакцию в моноцитах, вызванную активацией Toll-подобных рецепторов (TLR) бактериями во время продукции CAMP, как путь VD. Активация TLR бактериями на макрофагах может усиливать экспрессию генов VDR и 1-гидроксилазы, тем самым приводя к продукции CAMP и последующей антимикробной активности [91]. Этот путь также существует в HGEC, HGF и HPDLC, инфицированных P. gingivalis [32, 92, 93]. Эти результаты указывают на путь, по которому TLR индуцируют 1,25D3-зависимую антибактериальную активность против внутриклеточных бактерий. Недостаточный уровень 1,25D3 в организме может привести к снижению TLR-индуцированной антибактериальной активности, тем самым увеличивая риск пародонтита (рис. 4Б). Аутофагия также считается регулятором Т-клеток, влияющим на функцию, дифференцировку и метаболизм Т-клеток [94]. У пациентов с активной системной красной волчанкой тяжелый дефицит VD влияет на экспрессию белков ATG (mTOR и LC3) и приводит к значительному увеличению количества CD4+ Т-клеток и снижению CD8+ Т-клеток. считает [54].

Регуляция воспаления

Активация аутофагии может ограничить чрезмерное воспаление в ткани пародонта путем ингибирования секреции IL-1, образования воспалительных сом NLRP3 и накопления активных форм кислорода (АФК) [73, 95–97], защищая клетки от апоптоза в условиях воспаления [63] и стимулирование ангиогенеза [98–101] (рис. 4C).

IL-1 усиливает воспаление пародонта и играет важную роль в разрушении тканей. LPS-индуцированный p-p65 активирует воспаление NLRP3 в иммунных клетках путем связывания с сайтами NF-κB в промоторной области NLRP3 [102]. Инфламмасома Te NLRP3, отвечающая за секрецию IL-1, вносит значительный вклад в резорбцию альвеолярной кости, способствуя дифференцировке остеокластов, а нокаут NLRP3 снижает патологическую потерю альвеолярной кости при экспериментальном пародонтите [103, 104]. Как указано в подразд. 1, было показано, что 1,25D3 ингибирует NLRP3 и NLRP3-опосредованную экспрессию IL-1, ослабляя экспериментальный пародонтит у мышей и уменьшая апоптоз кератиноцитов полости рта. Мало что известно о том, опосредует ли аутофагия 1,25D3-индуцированные противовоспалительные и антиапоптотические эффекты при заболеваниях пародонта. Однако некоторые связи были обнаружены и при других заболеваниях. Было обнаружено, что в первичных перитонеальных макрофагах, обработанных LPS, на мышиной модели 1,25D3 способствует опосредованной аутофагией деградации NLRP3 и подавляет экспрессию IL-1, опосредованную воспалением NLRP3 [105] (рис. 4C). Было обнаружено, что АФК, важный элемент активации NLRP3, значительно снижается после обработки 1,25D3 в перитонеальных макрофагах [105]. Лечение 1,25D3 усиливает аутофагию в кожных лоскутах, что может способствовать снижению окислительного стресса, тем самым значительно повышая выживаемость кожных лоскутов [106]. Кроме того, известно, что 1,25D3 индуцирует аутофагию и ингибирует апоптоз при некоторых заболеваниях. Например, 1,25D3 предотвращает клеточный апоптоз, индуцированный вирусом гриппа, путем восстановления аутофагического потока, обеспечивая терапевтическую стратегию при вирусной инфекции [84] (рис. 4C).

Поскольку VDR широко распространен в эндотелиальных клетках сосудов и гладкомышечных клетках, сообщалось о регуляторной роли 1,25D3 в ангиогенезе и активности сосудистых клеток [107]. Исследования продемонстрировали стимулирование васкуляризации 1,25D3 в кожных лоскутах [106]. Однако сообщалось также, что 1,25D3 снижает неоваскуляризацию сетчатки и роговицы у мышей [108]. Эти результаты позволяют предположить, что роль 1,25D3 в регуляции ангиогенеза варьирует при разных заболеваниях. Кроме того, в пародонте была исследована проангиогенная способность аутофагии. Аутофагия способствует ангиогенезу, опосредованному мезенхимальным стволом, включая PDLSCs [99, 100]. Было обнаружено, что активация аутофагии рапамицином в PDLSCs увеличивает секрецию цитокинов, способствующих ангиогенезу, таких как ангиогенин и основной фактор роста фибробластов, тогда как ингибирование аутофагии с нокдауном Beclin1 приводит к подавлению проангиогенной способности [101]. Приведенные выше результаты дают новое представление о потенциальном ангиогенезе, опосредованном аутофагией, с помощью 1,25D3 в пародонте (рис. 4C).

Преимущества цистанхе – укрепляют иммунную систему

Костный гомеостаз

Гомеостаз альвеолярной кости жестко контролируется балансом между остеокластогенезом и остеобластогенезом. При пародонтите дисбаланс, способствующий резорбции кости, приводит к патологической резорбции альвеолярной кости [109]. Аутофагия, новый игрок, выявленный в последние годы, играет важную роль в костном гомеостазе и участвует в регуляции метаболизма альвеолярной кости при пародонтите [13, 110]. В целом аутофагия необходима для дифференцировки, выживания и нормального функционирования костных клеток (включая остеокласты, остеобласты и остеоциты); таким образом, нарушение аутофагии может привести к патологиям костей [111–114]. Например, аутофагия способствует не только выживанию остеобластов при окислительном стрессе [113, 114] и обеспечивает источники энергии для дифференцировки остеобластов [115], но также и реабсорбции остеокластов [114]. Аутофагия также участвует в терминальной дифференцировке остеобластов в остеоциты и играет важную роль в выживании остеоцитов [116]. Во время этого процесса аутофагия регулирует размер и содержание органелл и помогает клеткам адаптироваться к гипоксии и плохим условиям питания и накапливать энергию, тем самым препятствуя потере костной массы [111]. Более того, было показано, что усиленная аутофагия в остеобластах уменьшает резорбцию кости, связанную с воспалением, таким как апикальный периодонтит [117].

Вышеприведенные данные позволяют предположить, что регуляция аутофагии в костных клетках может иметь терапевтическое значение [110]. 1,25D3, ключевой регулятор аутофагии, способствует производству остеобластов и защищает остеобласты от апоптоза [118, 119]. Аутофагия может быть новым механизмом, посредством которого 1,25D3 регулирует дифференцировку и функцию костных клеток (рис. 4D). Недавние исследования изучали роль 1,25D3 в метаболизме костей посредством регуляции аутофагии. Например, 1,25D3 защищает остеобласты от липотоксичности, вызванной пальмитатом, in vitro, регулируя нарушение аутофагии до функциональной аутофагии, тем самым улучшая выживаемость и функцию клеток [119]. 1,25D3 играет двойную роль в аутофагии остеокластов. В отсутствие RANKL 1,25D3 напрямую ингибирует аутофагию предшественников остеокластов (OCP). Однако из-за своего положительного влияния на передачу сигналов RANKL 1,25D3 может усиливать RANKL-индуцированную аутофагию OCP, что в конечном итоге приводит к суммарному эффекту проостеокластогенеза. RANKL-индуцированный остеокластогенез резко уменьшался при добавлении ингибиторов аутофагии, что дополнительно поддерживало эффект 1,25D3 на проостеокластогенез посредством аутофагии [120]. Также было обнаружено, что 1,25D3 ингибирует гибель остеоцитов в условиях гипоксии в зависимости от пути mTOR. Это открывает возможность использования 1,25D3 в качестве терапевтического вмешательства при состояниях, при которых гибель остеоцитов происходит в условиях гипоксии [121]. Кроме того, известно, что сахарный диабет является основным фактором риска заболеваний пародонта, и считается, что эти состояния биологически связаны друг с другом. Сахарный диабет связан с высокой частотой переломов костей и снижением плотности костей. 1,25D3 оказывает остеопротекторное действие за счет снижения аутофагии, вызванной высоким уровнем глюкозы, через сигнальный путь PI3K/Akt/FoxO1, что дает новое представление о стратегиях потери костной массы, вызванной диабетом [122].

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Выводы

Защитная роль 1,25D3 в патогенезе пародонтита, включая устранение пародонтальных патогенов, поддержание эпителиального барьера, облегчение воспаления и уменьшение потери альвеолярной кости, может быть достигнута, частично, за счет регуляции аутофагии. Передача сигналов 1,25D3 регулирует аутофагию, а регуляция аутофагии важна для здоровья пародонта. Учитывая, что аутофагия участвует в защитном действии 1,25D3 на инфекцию, воспаление и костный метаболизм при различных заболеваниях, дальнейшие исследования связи между 1,25D3 и аутофагией при пародонтите могут раскрыть терапевтический потенциал 1,25D3 и новые стратегии. для профилактики и лечения пародонта.

Рекомендации

1. Слотс Дж. Пародонтит: факты, заблуждения и будущее. Периодонтол 2000. 2017;75(1):7–23. https://doi.org/10.1111/prd.12221.

2. Эберсол Дж.Л., Доусон Д., Эмесен-Худжа П., Нагараджан Р., Ховард К., Грейди М.Э. и др. Пародонтальная война: микробы и иммунитет. Периодонтол 2000. 2017;75(1):52–115. https://doi.org/10.1111/prd.12222.

3. Холик М.Ф. Пандемия дефицита витамина D: подходы к диагностике, лечению и профилактике. Преподобный Эндокр Метабическое расстройство. 2017;18(2):153–65. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1.

4. Холик М.Ф., Бинкли Н.К., Бишоф-Феррари Х.А., Гордон К.М., Хэнли Д.А., Хини Р.П. и др. Оценка, лечение и профилактика дефицита витамина D: руководство по клинической практике Общества эндокринологов. J Clin Эндокринол Метаб. 2011;96(7):1911–30. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385.

5. Изола Дж., Алибранди А., Раписарда Е., Матарезе Дж., Уильямс Р.К., Леонарди Р. Ассоциация витамина D у пациентов с пародонтитом: поперечное исследование. J Пародонтологическая помощь. 2020;55(5):602–12. https://doi.org/10.1111/jre. 12746.

6. Анбарджиоглу Э, Киртилоглу Т, Озтюрк А, Колбакир Ф, Аджикгез Г, Чолак Р. Дефицит витамина D у пациентов с агрессивным пародонтитом. Оральный дис. 2019;25(1):242–9. https://doi.org/10.1111/odi.12968.

7. Буйон Р., Маркоччи С., Кармелиет Г., Бикл Д., Уайт Дж.Х., Доусон-Хьюз Б. и др. Скелетные и внескелетные действия витамина D: современные данные и нерешенные вопросы. Endocr Rev. 2019;40(4):1109–51. https://doi.org/10.1210/er.2018-00126.

8. Чон С.М., Шин Э.А. Изучение метаболизма и функции витамина D при раке. Exp Мол Мед. 2018;50(4):1–14. https://doi.org/10.1038/с12276-018-0038-9.

9. Лю К., Мэн Х., Хоу Дж. Характеристика аутокринной/паракринной функции витамина D в фибробластах десен человека и клетках периодонтальной связки. ПЛОС ОДИН. 2012;7(6):e39878. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0039878.

10. Мензель Л.П., Раддик В., Чоудхури М.Х., Брайс Д.К., Клэнс Р., Порселли Э. и др. Активация витамина D в эпителии десен и его роль в воспалении десен и потере альвеолярной кости. J Пародонтологическая помощь. 2019;54(4):444–52. https://doi.org/10.1111/jre.12646.

11. Ван Ю, Чжу Дж, ДеЛюка Х.Ф. Где находится рецептор витамина D? Арх Биохим Биофиз. 2012;523(1):123–33. https://doi.org/10.1016/j.abb.2012.04.001.

12. Эберсол Дж.Л., Киракоду С., Новак М.Дж., Доусон Д., Стромберг А.Дж., Оррака Л. и др. Профили экспрессии генов пути аутофагии десневой ткани при пародонтите и старении. J Пародонтологическая помощь. 2021;56(1):34–45. https://дой. org/10.1111/jre.12789.

13. Ян Ю, Хуан Ю, Ли В. Аутофагия и ее значение при заболеваниях пародонта. J Пародонтологическая помощь. 2021;56(1):18–26. https://doi.org/10.1111/jre. 12810.

14. Рубинштейн Д.К., Кодоньо П., Левин Б. Модуляция аутофагии как потенциальная терапевтическая мишень при различных заболеваниях. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(9):709–30. https://doi.org/10.1038/nrd3802.

15. Бхутия СК. Витамин D в передаче сигналов аутофагии для здоровья и болезней: понимание потенциальных механизмов и будущих перспектив. J Нутр Биохим. 2022;99:108841. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108841.

16. Пахар Б., Мадонна С., Дас А., Альбанези С., Джироломони Г. Иммуномодулирующая роль противомикробного пептида LL-37 при аутоиммунных заболеваниях и вирусных инфекциях. Вакцина. 2020. https://doi.org/10.3390/vaccines8030517.

17. Вюршинг С.Н., Хут К.К., Хикель Р., Коллмусс М. Ингибирующее действие LL-37 и человеческого лактоферрицина на рост и образование биопленок анаэробов, связанных с заболеваниями полости рта. Анаэроб. 2021;67:102301. https://дой. org/10.1016/j.anaerobe.2020.102301.

18. Ван Т.Т., Нестель Ф.П., Бурдо В., Нагай Ю., Ван К., Ляо Дж. и др. Новинка: 1,25-дигидроксивитамин D3 является прямым индуктором экспрессии генов антимикробного пептида. Дж Иммунол. 2004;173(5):2909–12. https://дой. org/10.4049/jimmunol.173.5.2909.

19. МакМахон Л., Шварц К., Йилмаз О., Браун Э., Райан Л.К., Даймонд Г. Опосредованная витамином D индукция врожденного иммунитета в эпителиальных клетках десен. Заразить иммунитет. 2011;79(6):2250–6. https://doi.org/10.1128/IAI. 00099-11.

20. Путнева А.С., Караваева Т.М., Максименя М.В., Фефелова Е.В., Бородулина И.И., Терешков П.П. и др. Динамика иммунных и биохимических показателей ротовой жидкости у лиц с кариесом, получающих витамин Д. Стоматология. 2020;99(6):13–8. https://doi.org/10.17116/stomat20209906113.

21. Гилл Дж., Риделл К., Олунд И., Карлсланд Окесон П., Йоханссон И., Лиф Х.П. Статус витамина D и кариес зубов у здоровых шведских детей. Нутр Дж. 2018;17(1):11. https://doi.org/10.1186/s12937-018-0318-1.

22. Бузид Д., Мерзуки С., Бачири М., Эйлан С.Е., Зерруг М.М. Витамин D(3) — новый препарат против Candida albicans. Дж. Микол Мед. 2017;27(1):79–82. https://doi.org/10.1016/j.mycmed.2016.10.003.

23. Андраде Х.К., Мораиш-Брага М.Ф., Гуедес Г.М., Тинтино С.Р., Фрейтас М.А., Менезес И.Р. и др. Усиление антибиотической активности аминогликозидов альфа-токоферолом и другими производными холестерина. Биомед Фармакотер. 2014;68(8):1065–9. https://doi.org/10.1016/j.biopha. 2014.10.011.

24. Гренье Д., Морен М.П., ​​Фурнье-Ларенте Дж., Чен Х. Витамин D ингибирует рост и экспрессию гена фактора вирулентности Porphyromonas gingivalis и блокирует активацию транскрипционного фактора ядерного фактора каппа B в моноцитах. J Пародонтологическая помощь. 2016;51(3):359–65. https://doi.org/10.1111/jre.12315.

25. Грегер С.Э., Мейл Дж. Эпителиальный барьер и бактериальная инфекция полости рта. Периододонтол. 2015;69(1):46–67. https://doi.org/10.1111/prd.12094.

26. О Си, Ким Х.Дж., Ким Х.М. Витамин D поддерживает межклеточные соединения E-кадгерина, подавляя выработку MMP-9 в кератиноцитах десен человека, обработанных TNF-. J. Наука о пародонтальной имплантации. 2019;49(5):270–86. https://doi.org/10.5051/jpis.2019.49.5.270.

27. Чжан Ю.Г., Ву С., Сунь Дж. Витамин D, рецептор витамина D и тканевые барьеры. Тканевые барьеры. 2013. https://doi.org/10.4161/tisb.23118.

28. Домазетович В., Янтомази Т., Бонаноми А.Г., Стио М. Витамин D регулирует экспрессию клаудина-2 и клаудина-4 при активном язвенном колите с помощью p-Stat-6 и Smad{{5} } сигнализация. Int J Колоректальный дис. 2020;35(7):1231–42. https://doi.org/10.1007/s00384-020-03576-0.

29. Чжао Б., Ли Р., Ян Ф., Юй Ф., Сюй Н., Чжан Ф. и др. Снижение рецептора витамина D, вызванное ЛПС, в кератиноцитах полости рта связано с красным плоским лишаем полости рта. Sci Rep. 2018;8(1):763. https://doi.org/10.1038/с41598-018-19234-з.

30. Ge X, Wang L, Li M, Xu N, Yu F, Yang F и др. Передача сигналов витамина D/VDR ингибирует LPS-индуцированные IFN и IL-1 в эпителии полости рта путем регулирования сигнального пути индуцируемого гипоксией фактора-1. Сигнал сотовой связи. 2019;17(1):18. https://doi.org/10.1186/s12964-019-0331-9.

31. Коркоран С.Е., О'Нил Л.А. HIF1 и метаболическое перепрограммирование при воспалении. Джей Клин Инвест. 2016;126(10):3699–707. https://doi.org/10.1172/JCI84431.

32. Чжан С., Лю К., Хоу Дж. Расширение пути витамина D до витамина D3 и CYP27A1 в клетках периодонтальной связки. Дж. Периодонтол. 2021;92(7):44–53. https://doi.org/10.1002/JPER.20-0225.

33. Настри Л., Гуида Л., Аннунциата М., Руджеро Н., Риццо А. Модульное влияние витамина D на экспрессию цитокинов фибробластами десен человека и клетками периодонтальной связки. Минерва Стоматол. 2018;67(3):102–10. https://doi.org/10.23736/S0026-4970.18.04118-3.

34. Башуцкий Дж.Д., Эбер Р.М., Кинни Дж.С., Бенавидес Э., Майтра С., Браун Т.М. и др. Влияние статуса витамина D на результаты пародонтальной хирургии. Джей Дент Рез. 2011;90(8):1007–12. https://doi.org/10.1177/0022034511 407771.

35. Мегил М.М., Хатченс Л., Раед А., Мултани Н.А., Раджендран М., Чжу Х. и др. Влияние добавок витамина D на местные и системные маркеры воспаления у пациентов с пародонтитом: пилотное исследование. Оральный дис. 2019;25(5):1403–13. https://doi.org/10.1111/odi.13097.

36. Ли Х, Чжун Икс, Ли В, Ван К. Влияние 1,25-дигидроксивитамина D3 на экспериментальный пародонтит и воспалительный путь AhR/NF-κB/NLRP3 на мышиной модели. J Appl Oral Sci. 2019;27:e20180713. https://doi.org/10.1590/1678-7757-2018-0713.

37. Гао В., Тан Х., Ван Д., Чжоу Х., Сун Ю., Ван З. Эффект краткосрочного приема добавок витамина D после нехирургического лечения пародонта: рандомизированное двойное маскированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. J Пародонтологическая помощь. 2020;55(3):354–62. https://doi.org/10.1111/jre.12719.

38. Сюй Ц.А., Ли Цзыф., Чжан П., Цао Л.Х., Фань М.В. Влияние 1,25-дигидроксивитамина D(3) на секрецию цитокинов макрофагами, стимулируемую Porphyromonas gingivalis. Jpn J Infect Dis. 2016;69(6):482–7. https://doi.org/10.7883/yoken.JJID.2015.396.

39. Ли Цзы Ф., Цао Л. Х., Ван Ю, Чжан Цз, Фань М. В., Сюй Ц. А. Ингибирующее действие 1,25-дигидроксивитамина D(3) на воспаление, вызванное Porphyromonas gingivalis, и резорбцию кости in vivo. Арка Орал Биол. 2016;72:146– 56. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2016.08.029.

40. Тан Ю, Лю Дж, Ян Ю, Фан Х, Го С, Се Р и др. 1,25-дигидроксивитамин D3 способствует апоптозу нейтрофилов при пародонтите у пациентов с сахарным диабетом 2 типа через путь p38/MAPK. Лекарство. 2018;97(52):e13903. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013903.

41. Бишоп Э., Исмаилова А., Димело С.К., Хьюисон М., Уайт Дж.Х. Витамин D и иммунная регуляция: антибактериальное, противовирусное, противовоспалительное действие. ДжБМР Плюс. 2020. https://doi.org/10.1002/jbm4.10405.

42. Би CS, Ли X, Qu HL, Sun LJ, An Y, Hong YL и др. Кальцитриол ингибирует остеокластогенез в воспалительной среде, изменяя пропорцию и функцию субпопуляций Т-хелперных клеток (Th2/Th17). Сотовый Пролиф. 2020;53(6):e12827. https://doi.org/10.1111/cpr.12827.

43. Bi CS, Wang J, Qu HL, Li X, Tian BM, Ge S и др. Кальцитриол подавляет повреждение альвеолярной кости у крыс, вызванное липополисахаридами, путем регулирования поляризации субпопуляции Т-хелперных клеток. J Пародонтологическая помощь. 2019;54(6):612–23. https://doi.org/10.1111/jre.12661.

44. Алшуиби Э.Н., Кайе Э.К., Кабрал Х.Дж., Леоне К.В., Гарсия Р.И. Витамин D и здоровье пародонта у пожилых мужчин. Джей Дент Рез. 2013;92(8):689–93. https://doi.org/10.1177/0022034513495239.

45. Ли Х, Се Х, Фу М, Ли В, Го Б, Дин Ю и др. 25-гидроксивитамин D3 облегчает пародонтит, модулируя экспрессию факторов, связанных с воспалением, у мышей с диабетом. Стероиды. 2013;78(2):115–20. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2012.10.015.

46. ​​Ван Ц, Ли Х, Се Х, Фу М, Го Б, Дин Ю и др. 25-Гидроксивитамин D3 ослабляет экспериментальный пародонтит за счет подавления передачи сигналов TLR4 и JAK1/STAT3 у мышей с диабетом. J Стероид Биохим Мол Биол. 2013;135:43–50. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.01.008.

47. Гутьеррес-Васкес К, Кинтана ФХ. Регуляция иммунного ответа с помощью арилуглеводородного рецептора. Иммунитет. 2018;48(1):19–33. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.12.012.

48. Хуай В., Чжао Р., Сун Х., Чжао Дж., Чжан Л., Гао С. и др. Арильный углеводородный рецептор отрицательно регулирует активность воспаления NLRP3 путем ингибирования транскрипции NLRP3. Нац Коммун. 2014;5:4738. https://doi.org/10. 1038/ncomms5738.

49. Блуфштейн А., Бем С., Кубин Б., Ган Дж., Рауш-Фан Х., Мориц А. и др. Влияние витамина D(3) на остеогенную дифференцировку стромальных клеток периодонтальной связки человека в условиях воспаления. J Пародонтологическая помощь. 2021;56(3):579–88. https://doi.org/10.1111/jre.12858.

50. Цзи Ю, Чжан П, Син Ю, Цзя Л, Чжан Ю, Цзя Т и др. Влияние 1,25-дигидрокси-витамина D3 на остеогенную дифференцировку стволовых клеток периодонтальной связки человека и лежащий в основе регуляторный механизм. Int J Mol Med. 2019;43(1):167–76. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3947.

51. Блуфштейн А., Бем С., Кубин Б., Ган Дж., Мориц А., Рауш-Фан Х. и др. Транскрипционная активность рецепторов витамина D в клетках периодонтальной связки человека снижается при воспалительных состояниях. Дж. Периодонтол. 2021;92(1):137–48. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0541.

52. Мидзусима Н. Краткая история аутофагии от клеточной биологии до физиологии и болезней. Nat Cell Biol. 2018;20(5):521–7. https://doi.org/10. 1038/с41556-018-0092-5.

53. Шибутани С.Т., Сайто Т., Новаг Х., Мюнц С., Йошимори Т. Аутофагия и белки, связанные с аутофагией, в иммунной системе. Нат Иммунол. 2015;16(10):1014–24. https://doi.org/10.1038/ni.3273.

54. Чжао М., Дуань С.Х., Ву З.З., Гао К.С., Ван Н., Чжэн Чж. Тяжелый дефицит витамина D влияет на экспрессию генов, связанных с аутофагией, в РВМС и субпопуляциях Т-клеток при активной системной красной волчанке. Am J Clin Exp Immunol. 2017;6(4):43–51.

55. Лан Т., Шен З., Ху З., Ян Б. Витамин D/VDR в патогенезе дегенерации межпозвоночных дисков: играет ли роль аутофагия? Биомед Фармакотер. 2022;148:112739. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022. 112739.

56. Ван Дж. Беклин 1 соединяет аутофагию, апоптоз и дифференцировку. Аутофагия. 2008;4(7):947–8. https://doi.org/10.4161/auto.6787.

57. Мэй Ю, Гловер К, Су М, Синха СК. Конформационная гибкость BECN1: важна для его ключевой роли в аутофагии и за ее пределами. Белковая наука. 2016;25(10):1767–85. https://doi.org/10.1002/pro.2984

58. Юк Дж.М., Шин Д.М., Ли Х.М., Ян К.С., Джин Х.С., Ким К.К. и др. Витамин D3 индуцирует аутофагию в моноцитах/макрофагах человека посредством кателицидина. Микроб-хозяин клетки. 2009;6(3):231–43. https://doi.org/10.1016/j. чом.2009.08.004.

59. Кумар С., Нандури Р., Бхагьярадж Э., Калра Р., Ахуджа Н., Чако А.П. и др. Аутофагия, опосредованная осью Vita-min D3-VDR-PTPN6, способствует ингибированию образования пенистых клеток макрофагов. Аутофагия. 2021;17(9):2273– 89. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1822088.

60. Сан Дж. Рецептор VDR/витамина D регулирует аутофагическую активность посредством ATG16L1. Аутофагия. 2016;12(6):1057–8. https://doi.org/10.1080/15548 627.2015.1072670.

61. Тавера-Мендоса Л.Е., Вестерлинг Т., Либби Э., Марусик А., Като Л., Кассани Р. и др. Рецептор витамина D регулирует аутофагию в нормальных клетках молочной железы и просветных клетках рака молочной железы. Proc Natl Acad Sci США. 2017;114(11):E2186–94. https://doi.org/10.1073/pnas.1615015114.

62. Ву С., Сунь Дж. Витамин D. Рецептор витамина D и макроаутофагия при воспалении и инфекции. Дисков Мед. 2011;11(59):325–35.

63. Ан Ю, Лю В, Сюэ П, Чжан Ю, Ван Ц, Цзинь Ю. Повышенная аутофагия необходима для защиты стволовых клеток периодонтальной связки от апоптоза в воспалительном микроокружении. Дж. Клин Периодонтол. 2016;43(7):618–25. https://doi.org/10.1111/jcpe.12549.

64. Буллон П., Кордеро М.Д., Килес Дж.Л., Рамирес-Тортоса Мдел С., Гонсалес Алонсо А., Альфонси С. и др. Аутофагия у пациентов с пародонтитом и фибробласты десен: раскрытие связи между хроническими заболеваниями и воспалением. БМК Мед. 2012;10:122. https://doi.org/10.1186/ 1741-7015-10-122.

65. Ху X, Ню Л, Ма С, Хуан Ю, Ян Х, Ши Ю и др. Кальцитриол уменьшает количество живых Porphyromonas gingivalis, интернализованных в эпителиальные клетки и моноциты, способствуя аутофагии. Дж. Периодонтол. 2020;91(7):956–66. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0510.

66. Хуан ФК, Хуан СК. Активный витамин D3 снижает тяжесть сальмонеллезного колита у мышей, регулируя врожденный иммунитет. Иммун Инфамм Дис. 2021;9(2):481–91. https://doi.org/10.1002/iid3.408.

67. Дас Л.М., Бинко А.М., Трейлор З.П., Пэн Х., Лу К.К. Витамин D облегчает солнечные ожоги, увеличивая аутофагию в макрофагах М2. Аутофагия. 2019;15(5):813–26. https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1569298.

68. Чжоу Ю, Сюэ Ю, Бао А, Хань Л, Бао В, Ся С и др. Влияние дефицита витамина D и его добавок в период лактации и раннего возраста на аллергическое воспаление дыхательных путей и экспрессию генов, связанных с аутофагией, на мышиной модели с овальбумином. J Инфамм Рез. 2021;14:4125–41. https://doi.org/10.2147/JIR.S321642.