Контактное лицо: emily.li@wecistanche.com

Абстрактный:

Цель Интраполенальная ренин-ангиотензиновая система (RAS) активируется у пациентов с хронической инфекциейпочкаболезнь(ХБП) и уровни ангиотензиногена (АГТ) в моче, суррогатный маркер активации внутрипочечной РАСы, связаны с артериальным давлением (АД) и экскрецией альбумина с мочой. Кроме того, было показано, что изменения в уровнях АГТ в моче коррелируют с ежегодными изменениями в расчетной скорости клубочковой фильтрации (сКФ) у пациентов с диабетом 2 типа и что повышенные уровни АГТ в моче у пациентов с диабетом 2 типа с альбуминурией являются фактором высокого риска ухудшения почечных и сердечно-сосудистых осложнений. Однако, независимо от того, предсказывают ли исходные уровни АГТ в моче ухудшениепочкафункцияу всех пациентов с ХБП неясна.

Методы Мы набрали 62 пациента с ХБП, у которых сКФ составляла >15 мл/мин/1,73 м². Мы провели 24-часовой амбулаторный мониторинг АД с 30-минутными интервалами и ежедневный сбор мочи для изучения уровня АГТ в моче и экскреции альбумина и измерили уровни ангиотензина i (Ang) в плазме, суррогатного маркера циркулирующей РАС. Кроме того, ежегодные изменения в сКФ отслеживались в течение 3,4±1,5 лет.

Результаты Годовые изменения в сКФ были значительно и отрицательно связаны с уровнями АГТ в моче (r = -0,31, p = 0,015), а также с возрастом, систолическим АД и уровнями альбумина в моче. Напротив, ежегодные изменения сКФ не коррелировали с уровнями Ang I в плазме. Кроме того, при делении пациентов на квартили в соответствии с уровнями АГТ в моче пациенты с самыми высокими уровнями АГТ в моче показали прогрессирующее снижение СКФ.

Эти результаты свидетельствуют о том, что повышенные базовые уровни АГТ в моче могут предсказать почечную дисфункцию у пациентов с ХБП.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек,внутрипочечная ренин-ангиотензиновая система, почечный прогноз, мочевыделительная система

Функция почек

Знакомство

Циркулирующая ренин-ангиотензиновая система (RAS) играет решающую роль в регуляции артериального давления и гомеостаза натрия (1). Тканеспецифическая РАС, независимая от циркулирующей РАС, была охарактеризована в нескольких органах. Исследователи сообщили, что внутрипочечная РАН активируется у некоторых животных моделей и пациентов схроническийпочкаболезнь(ХБП) или гипертония и то, что активация внутрипочечной РАС тесно связана с патофизиологией повреждения почек (2-6).

Ангиотензиноген (AGT) является единственным известным субстратом для ренина, фермента, ограничивающего скорость в RAS. Уровни АГТ при активации RAS, поскольку они близки к постоянной Михаэлиса-Ментена для ренина (7,8) и мочевой АГТ

Рисунок 1. Набор и зачисление в это исследование. Мы последовательно набрали 111 пациентов схронический почкаболезнь(CKD) 20-80 лет, которые были госпитализированы в нашу больницу и чья экскреция ангиотензиногена (AGT) с мочой была измерена в период с января 2012 года по декабрь 2016 года. Мы исключили 25 пациентов с ХБП, чья расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) составляла<15 ml/min/1.73="" m²（ckd="" stage="" 5）.in="" addition,="" we="" excluded="" 24="" patients="" with="" ckd="" whose="" one-year="" follow-up="" data="" were="" not="" available.="" finally,="" we="" evaluated="" 62="" patients="" with="" ckd="" in="" this="">

сообщается, что он является полезным биомаркером, отражающим внутрипочечную активность RAS и тяжесть ХБП (2,5,6,9-13).

Недавно Lee et al. набрали 91 пациента с диабетом 2 типа, которые наблюдались в течение 52 месяцев, и обнаружили, что изменения в мочевыделительной АГТ коррелируют со снижениемфункция почек(14). Кроме того, Sawaguchi et al. сообщили, что повышенные уровни АГТ в моче у пациентов с диабетом 2 типа с альбуминурией были фактором риска ухудшения почечных и сердечно-сосудистых осложнений (15). Однако, независимо от того, предсказывают ли исходные уровни АГТ в моче ухудшениепочкафункцияу всех пациентов с ХБП, независимо от причины ХБП, неясно.

Поэтому в настоящем исследовании мы изучили взаимосвязь между исходными уровнями АГТ в моче и ежегодными изменениями расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) в квартилях в соответствии с исходными уровнями АГТ в моче.

Материалы и методы

Пациентов

Это исследование было одобрено комитетом по этике Медицинской школы Университета Хамамацу и придерживалось принципов Хельсинкской декларации. Мы последовательно набрали 111 пациентов с ХБП 20-80 лет, которые были госпитализированы в нашу больницу для тщательного исследования с помощью биопсии почки и чья базовая экскреция АГТ с мочой была измерена для оценки функции RAS впочкав период с января 2012 года по декабрь 2016 года. Мы исключили 25 пациентов с ХБП, у которых сКФ была<15 ml/min/1.73="" m²(ckd="" stage="" 5)because="" those="" patients="" were="" introduced="" to="" dialysis="" or="" underwent="" a="">почкатрансплантация в течение менее 1 года и ежегодное наблюдение не ожидались. Кроме того, мы исключили 24 пациента с ХБП, чьи данные наблюдения за 1 год не были получены по таким причинам, как смена больницы. В конечном итоге мы оценили 62 пациента с ХБП в этом исследовании (рис. 1). Пациенты ежегодно наблюдались в нашем амбулаторном отделении до декабря 2018 года. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов. Протоколы исследований

При поступлении проводится амбулаторный мониторинг артериального давления (АБПМ) с помощью автоматического прибора (ТМ-2431; A и D, Токио, Япония) проводили в течение 24 часов с 30-минутными интервалами, а образцы крови собирали в 6:00 утра в конце ABPM, после того, как пациенты с ХБП отдыхали в лежачем положении не менее 15 минут. Образцы мочи также были получены в течение всего дня в день проведения ABPM. Образцы крови центрифугировали при 3000 об/мин при 4°C в течение 10 минут, в то время как образцы мочи центрифугировали при 1 500 об/мин при 4°C в течение 5 минут. Оба образца хранились при -80°C до тех пор, пока не были проведены анализы. Эти эксперименты проводились так, как описано ранее (2,16-18). После этого пациенты ежегодно наблюдались в нашем амбулаторном отделении. Клинические данные

Клинические данные пациента, включая его возраст, пол и индекс массы тела (ИМТ), были зарегистрированы на момент приема. В течение 24-часового ABPM АД измеряли неинвазивно каждые 30 минут, как описано выше. Концентрации креатинина в сыворотке и моче были измерены в клинической лаборатории Медицинской школы Университета Хамамацу, Университетская больница. Уровни АГТ в моче, который, как известно, является суррогатным маркером активности внутрипочечной РАС (2,5,6, 9-13), измеряли с использованием иммуноферментного анализа, как описано ранее (19). Концентрации альбумина в моче и уровни ангиотензина I (Ang II) в плазме определяли с помощью радиоиммуноанализа (SRL, Токио, Япония). Концентрации креатинина в сыворотке крови измеряли в крови, взятой в 6:00 утра, а сКФ рассчитывали с использованием сывороточных концентраций креатинина в японском уравнении сКФ (20). Были рассчитаны коэффициенты экскреции AGT/креатинина с мочой (AGT/Cr). Годовая скорость изменения сКФ (мл/мин/1,73 м²/год) определялась на основе наклона, рассчитанного методом линейного регрессионного анализа сКФ, измеренного для каждого отдельного человека ежегодно во время наблюдения, как описано ранее (14, 15). Статистический анализ

Результаты выражаются как средне±стандартное отклонение. Тест Шапиро-Уилка был выполнен для изучения того, были ли переменные нормально распределены. Поскольку лев-элы суточной экскреции альбумина с мочой и мочевой АГТ/Cr нормально не распределялись, применялась логарифмическая трансформация. Корреляции между годовым изменением сКФ и возрастом, полом, ИМТ, систолическим и диастолическим АД, частотой сердечных сокращений и исходными уровнями СКФ, суточной экскрецией альбумина с мочой, плазмой Ang II и мочевым AGT/Cr на рекламной миссии оценивались с использованием продукта Пирсона.

корреляционный тест. Были проведены множественные линейные регрессионные анализы для оценки взаимосвязей между ежегодным изменением сКФ и исходными уровнями AGT/Cr в моче. Возраст, пол, ИМТ и исходные eGFR были выбраны в качестве независимых переменных, поскольку эти параметры обычно включались в множественные линейные регрессионные анализы.

Затем мы разделили всех пациентов на квартили в соответствии с исходной экскрецией AGT / Cr с мочой. После этого сравнение между этими четырьмя группами проводилось путем анализа дисперсии (ANOVA) с тестом HSD Туки-Крамера или тестом Games Howell. Ковариационный анализ проводился для изучения связи между квартилями исходной экскреции AGT/Cr с мочой и ежегодным изменением сКФ с поправкой на возраст, пол, ИМТ и исходный eGFR. Мы рассмотрели значения p<0.05 to="" indicate="" statistical="" significance.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" using="" the="" ibm"spss="" software="" program,="" version="" 25(ibm,="" armonk,="">

Результаты

Характеристики пациента

Шестьдесят два пациента с ХБП, которые были госпитализированы в нашу больницу во время продолжительности исследования, были включены в это исследование. Их базовые характеристики представлены в таблице 1. Из-за того, что большинство пациентов были госпитализированы для прохождения биопсии почек при хроническом гломерулонефрите, большинство пациентов были среднего возраста (48,5±17,7 лет), и их функция почек была сохранена (креатинин сыворотки: 1,05±0,45 мг / дл; eGFR∶ 59,8±22,6 мл / мин / 1,73 м²), с логарифмическим выведением альбумина с мочой 2,42±0,60 мг / сут. Число пациентов, получавших блокаторы RAS, составило 17 [блокаторы рецепторов Ang I (БРА), n=16;ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE-Is), n=1] в начале этого исследования и 35 (БРА, n=33; ACE-Is, n=2) в ходе данного исследования. Ежегодное изменение СКФ у всех пациентов

Средний период наблюдения составил 3,4±1,5 года, а среднегодовое изменение сКФ в течение этого периода составило -0,93±6,16 мл / мин / 1,73 м².

Взаимосвязь между ежегодным изменением сКФ и несколькими клиническими параметрами, включая исходное выведение АГТ с мочой

Сначала мы оценили взаимосвязь между ежегодным изменением сКФ и несколькими клиническими параметрами, включая исходное выведение АГТ с мочой. Выявлены значимые отрицательные связи между годовым изменением СКФ и возрастом (r=-0,35, p<0.01),systolic bp="" (r="-0.36," p=""><0.01) and="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (r="-0.32," p="0.011)(Table" 2).in="" addition,="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" was="" significantly="" and="" negatively="" correlated="" with="" the="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(r="-0.31," p="0.015)(Fig.2)." however,="" no="" significant="" relationships="" were="" found="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" plasma="" ang="" ii="" (r="0.22," p="0.10)(Table" 2).="" we="" also="" performed="" multiple="" linear="" regression="" analyses="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" base-line="" urinary="" agt="" excretion="" after="" adjusting="" for="" the="" age,="" sex,="" bmi,="" and="" baseline="" egfr.="" a="" significant="" negative="" relationship="" was="" found="" between="" them="" after="" adjusting="" in="" this="" manner(β="-0.27," p="0.032)(Table">

Таблица 2. Взаимосвязь между ежегодным изменением расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) и некоторыми клиническими параметрами.

Таблица 3. Множественный линейный регрессионный анализ между ежегодным изменением расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) и исходными уровнями экскреции ангиотензиногена (AGT) мочи после корректировки на возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ) и базовый eGFR.

Сравнение годового изменения сКФ среди квартилей в соответствии с исходной экскрецией АГТ с мочой

Затем мы разделили пациентов на квартили в соответствии с исходной экскрецией АГТ с мочой и сравнили уровни клинических параметров среди квартилей. Систолические и диастолические АД в высшем квартиле исходной экскреции АГТ с мочой (группа 4) (систолическое АД: 124,9±12,7 мм рт.ст. и диастолическое АД: 77,5±10,4 мм рт.ст.) были значительно выше, чем в группе 1 (систолическое АД: 109,2±9,9 мм рт.ст.; p<0.05 and="" diastolic="" bp:66.3±4.6=""><0.01).in addition,="" the="" logarithmic="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (2.99±0.31="" mg/day)="" in="" the="" highest="" quartile(group="" 4)was="" higher="" than="" that="" in="" the="" other="" groups(group="" 1:1.98±0.43=""><0.05, group="" 2:2.43±0.55="" mg/day;=""><0.05,and group="" 3:2.34±0.63=""><0.05)(supplementary material="" 1).the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" in="" the="" highest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 4;-5.48±7.14="" ml/min/1.73="" m²/year）="" was="" significantly="" lower="" than="" that="" in="" group="" 2="" (1.41±3.39="" ml/min/1.73="" m/year;=""><0.01)and group="" 3="" （0.46±5.50="" ml/min/1.73="" m²/year;p="0.023）." in="" addition，="" a="" similar="" tendency="" was="" found="" between="" the="" lowest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 1:-0.31±6.11="" ml="" min/1.73="" m²/year）="" and="" group="" 4（p="">

Рисунок 2. Взаимосвязь между ежегодным изменением расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) и исходной экскрецией ангиотензиногена (AGT) с мочой. Годовое изменение сКФ достоверно и отрицательно коррелировало с экскрецией АГТ с мочой (r=-0,31, p=0,015).

Ковариационный анализ между квартилями базовой экскреции АГТ с мочой и годовым изменением сКФ после корректировки

Ковариационный анализ также проводился для изучения связи между квартилями исходной экскреции АГТ с мочой и ежегодным изменением сКФ с поправкой на возраст, пол, ИМТ и исходный eGFR. Ковариационный анализ показал, что квартили исходной экскреции АГТ с мочой значительно различались в отношении годового изменения сКФ после корректировки (Модель 1: Группа 1 против Группы 4,p=0,11; Группа 2 vs. Группа 4, p<0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.011;" and="" model="" 2:="" group="" 1="" vs.group="" 4,="" p="0.09;" group="" 2="" vs.="" group="" 4,=""><0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.031)(Fig.3" and="" table="">

функция почек

Обсуждение

Это исследование показало, что ежегодное изменение сКФ было значительно и отрицательно связано с исходными уровнями АГТ в моче, даже после корректировки на несколько факторов. Кроме того, когда исходные уровни АГТ в моче были разделены на квартили, пациенты с ХБП с самыми высокими исходными уровнями АГТ в моче показали прогрессирующее снижение СКФ по сравнению с пациентами с более низкими исходными уровнями АГТ в моче, а ковариационные анализы показали, что квартили исходной экскреции АГТ с мочой значительно различались в отношении годового изменения сКФ после корректировки. Эти результаты свидетельствуют о том, что повышенные уровни АГТ в моче предсказывают почечную дисфункцию у пациентов с ХБП.

Гипертония связана с повышенным риском развития ХБП. Kanno et al. обследовали 2 150 человек без ранее существовавшей ХБП из общей популяции в течение среднего периода наблюдения 6,5 лет, и был зарегистрирован 461 случай ХБП. Они указали, что скорректированные коэффициенты риска ХБП были значительно выше для предгипертонии (1,49,p<0.003), stage=""><0.001), and="" stage="" 2(2.55,=""><0.001)hypertension in="" the="" study="" than="">

Рисунок 3. Сравнение годового изменения расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) среди квартилей в соответствии с исходной экскрецией ангиотензиногена (AGT) с мочой. Пациенты были разделены на квартили в соответствии с исходной экскрецией АГТ с мочой, и уровни годового изменения сКФ сравнивались среди квартилей. Прямоугольные графики представляют 25-й процентиль, медиану и 75-й процентиль каждой группы. Полосы ошибок обозначают 10-й и 90-й процентили. Группы были пронумерованы из нижнего квартиля исходной экскреции АГТ с мочой. Данные представляют собой средне±стандартное отклонение. **п<0.01 group="" 2="" vs.group=""><0.05 group="" 3="" vs.group="">

Напротив, Kiriyama et al. обследовали 2 739 человек, которые прошли повторные медицинские осмотры, и они обнаружили, что снижение сКФ чаще наблюдалось у лиц с протеинурией на исходном уровне, чем у лиц без протеинурии на исходном уровне (лица с протеинурией: 3,3% против лиц без протеинурии: 0,8%, p<0.001)(22). these="" previous="" reports="" coincide="" with="" our="" data="" indicating="" that="" systolic="" bp="" and="" urinary="" albumin="" excretion="" were="" predictors="" of="" renal="" dys-function="" in="" the="" present="" study.="" furthermore,="" it="" has="" also="" been="" demonstrated="" that="" urinary="" agt="" is="" a="" surrogate="" marker="" of="" in-trarenal="" ras="" activity="" (2,="" 5,6,="" 9-13)and="" that="" urinary="" agt="" is="" associated="" with="" the="" levels="" of="" renal="" damage="" and="" bps(2-6).="" therefore,="" we="" suspect="" that="" the="" baseline="" urinary="" agt="" levels="" predicted="" renal="" dysfunction="" in="" the="" present="">

Измерение уровня АГТ в моче может быть нецелесообразным, так как уровни АГТ в моче могут служить заменой повреждения почек или гипертонии. Тем не менее, мы сообщили, что систолическое АД постепенно увеличивалось у двойных трансгенных мышей, экспрессировавших человеческий ренин системно в дополнение к человеческому АГТ впочка(23). Saito et al. указали, что повышение уровня АГТ в моче предшествовало повышению уровня альбумина в моче у пациентов с диабетом 1 типа (11). Ранее мы указывали, что внутрипочечный RAS активируется впочкатрансплантация доноров сразу послепочкадонорство, до повышения уровня альбумина в моче (24). Эти данные показывают, что внутрипочечная активация RAS вызывает повреждение почек, такое как микроальбуминурия и гипертония. Таким образом, уровни АГТ в моче не просто отражают повреждение почек и гипертонию; имеет смысл измерять уровень АГТ в моче.

Недавно Lee et al. сообщили, что изменения в мочевыводящей АГТ коррелируют со снижениемпочкафункции у пациентов с диабетом 2 типа (14), и Савагути и др. сообщили, что

Таблица 4. Ковариационный анализ для определения связи между квартилями базовых уровней экскреции ангиотензиногена мочи (AGT) и ежегодным изменением расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) после корректировки на возраст, пол, индекс массы тела (BMD) и базовый eGFR.

повышенные уровни АГТ в моче у пациентов с диабетом 2 типа с альбуминурией были фактором риска ухудшения почечных и сердечно-сосудистых осложнений (15). Кроме того, мы предварительно указали, что активация внутрипочечной РАС была достоверно и положительно коррелировала с повреждением почек и гипертонией у пациентов с ХБП, включая пациентов с диабетической нефропатией (2). Это говорит о том, что исходные уровни АГТ в моче предсказывали ухудшениепочкафункцияу всех пациентов с ХБП в настоящем исследовании. Однако экспрессия AGT в клубочковых мезангиальных клетках, как сообщается, увеличивается при высоком уровне глюкозы (25, 26). Кроме того, экспрессия AGT в проксимальных канальцевых клетках стимулируется высоким уровнем глюкозы. Сразу после введения натриево-глюкозного сотранспортера, ингибитора 2 (SGLT2), уровни АГТ в моче повышаются за счет повышения уровня глюкозы в проксимальном канальцевом просвете. Однако, когда уровни глюкозы снижаются ингибитором SGLT2, уровни глюкозы в проксимальном трубчатом просвете уменьшаются, как и экспрессия AGT в проксимальных канальцевых клетках (27). Как упоминалось ранее, степень внутрипочечной активации RAS различается среди определенных состояний, таких как уровень глюкозы и использование рецептурных препаратов. Таким образом, было возможно, что результаты всех пациентов с ХБП в настоящем исследовании отличаются от результатов только пациентов с диабетом в предыдущих исследованиях. Тем не менее, мы получили результаты, которые были аналогичны тем, которые были в предыдущих исследованиях, предполагая, что уровни АГТ в моче предсказывают почечную дисфункцию в настоящем исследовании.

У пациентов с блокаторами RAS наблюдались повышенные значения систолического АД (с блокаторами RAS: 124,7±15,0 мм рт.ст. по сравнению с без блокаторов RAS: 110,4±9,0 мм рт.ст.;p<0.01), urinary="" alb="" excretion="" (with="" ras="" blockers:="" 2.63±0.55="" mg/day="" vs.="" without="" ras="" blockers:="" 2.22±0.58;p="0.014)," and="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(with="" ras="" blockers:="" 2.02±0.57="" ug/gcr="" vs.without="" ras="" blockers:="" 1.67±0.60ug/gcr;="" p="0.024)." furthermore,="" the="" annual="" decline="" in="" the="" egfr="" with="" ras="" blockers="" was="" greater="" than="" that="" without="" ras="" blockers="" (with="" ras="" blockers∶-3.08±6.85="" ml/min/1.73="" m²vs.="" without="" ras="" blockers∶1.68±3.94="" ml/min/1.73="" m²;=""><0.01）（data not="" shown).="" these="" results="" suggest="" that="" ras="" blockers="" were="" administered="" to="" patients="" with="" relatively="" severe="" ckd="" in="">

изучать.

Следует упомянуть ряд ограничений, связанных с настоящим исследованием. Во-первых, его размер выборки был небольшим, и пациенты набирались из одного центра. Во-вторых, период наблюдения составил 3,4±1,5 года, а продолжительность была относительно короткой. Наконец, хотя некоторые вмешательства с диетами, такие как диета с низким содержанием натрия, были сделаны в течение периода наблюдения в нашем амбулаторном отделении, вмешательства не были равными для всех пациентов с ХБП. Кроме того, потребление соли не оценивалось по сбору суточной мочи у всех пациентов. Поэтому нам было трудно оценить влияние потребления пищи на результаты. Тем не менее, мы смогли продемонстрировать, что пациенты с ХБП с повышенным исходным уровнем АГТ в моче, аналогичными пациентам с повышенным уровнем альбумина в моче и значениями АД, показали быструю почечную дисфункцию по сравнению с другими пациентами.

В заключение, ежегодное изменение сКФ было значительно и отрицательно связано с исходными уровнями АГТ в моче. Кроме того, у пациентов в самом высоком квартиле исходных уровней АГТ в моче наблюдалось прогрессирующее снижение сКФ. Эти результаты свидетельствуют о том, что повышенные базовые уровни АГТ в моче предсказывают быструю почечную дисфункцию у пациентов с ХБП. В будущем потребуются более крупные и долгосрочные исследования для продвижения наших выводов.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов (ХПК).

Ссылки

1. Кобори Х., Нангаку М., Навар Л.Г., Нисияма А. Внутрипочечная ренин-ангиотензиновая система: от физиологии до патобиологии гипертонии ипочкаболезнь. Pharmacol Rev 59:251-287, 2007.

2. Исобе С., Охаси Н., Фудзикура Т. и др. Нарушение циркадного ритма внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы: имеет отношение к ночной гипертензии и повреждениям почек. Клин Эксп Нефрол 19:231-239, 2015.

3. Охаши Н., Кацурада А., Мията К. и др. Активация активных форм кислорода и ренин-ангиотензиновой системы у мышей модели IgA-нефропатии. Clin Exp Pharmacol Physiol 36: 509-515,2009.

4. Исобе С., Охаси Н., Исигаки С. и др. Усилен циркадный ритм внутрипочечных ренин-ангиотензиновой системы у антитимоцитарных се-ромовых нефритов крыс. Гипертенз Рес 39:312-320,2016.

5. Кобори Х., Альпер АБ-младший, Шенава Р. и др. Мочевой ангиотензиноген как новый биомаркер состояния внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с гипертонической болезнью. Гипертония 53: 344-350, 2009. 6. Кобори Х., Охаси Н., Кацурада А. и др. Мочевой ангиотензиноген как потенциальный биомаркер тяжести хроническойпочкаЗаболеваний. J Am Soc Hypertens 2: 349-354. 2008.

7. Гулд А.Б., Грин Д. Кинетика реакции человеческого ренина и субстрата человека. Кардиоваск Рес 5:86-89,1971.

8. Brasier AR, Li J. Механизмы индуцируемого контроля транскрипции гена ангиотензиногена. Гипертония 27:465-475,1996.

9. Ямамото Т., Накагава Т., Судзуки Х. и др. Мочевой ангиотензиноген как маркер активности внутрипочечного ангиотензина II, связанный с ухудшением функции почек у пациентов с хроническойпочкаболезнь. J Am Soc Nephrol 18:1558-1565.2007.

10. Нисияма А., Кониси Ю., Охаси Н. и др. Мочевой ангиотензиноген отражает активность внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с нефропатией IgA. Нефрол Циферблат Трансплантация 26: 170-177, 2011.

11. Сайто Т., Урушихара М., Котани Ю., Кагами С., Кобори Х. Повышенное мочевыделение ангиотензиногена является прецедентом повышения содержания альбумина в моче у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Am J Med Sci 338:478-480, 2009.

12. Кобори Х., Харрисон-Бернард ЛМ, Навар ЛГ. Экскреция ангиотензиногена с мочой отражает внутрипочечную выработку ангиотензиногена.ПочкаInt 61: 579-585,2002.

13. Kobori H, Navar LG. Мочевой ангиотензиноген как новый биомаркер внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы при хронических заболеваниях почек. Int Rev Thromb 6: 108-116, 2011.

14. Ли МЮ, Ким СС, Ким Иж и др. Изменения ангиотензиногена в моче, связанные с ухудшением состоянияпочкафункции у больных сахарным диабетом 2 типа. J Korean Med Sci 32:782-788, 2017.

15. Савагути М., Араки СИ, Кобори Х. и др. Связь между уровнями ангиотензиногена в моче и почечным и сердечно-сосудистым прогнозом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. J Диабет Инвестиг 3:318-324.2012.

16. Исигаки С., Охаси Н., Исобе С. и др. Нарушение эндогенной ночной секреции мелатонина связано с активацией внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы и повреждением почек у пациентов с хронической инфекциейпочкаболезнь. Клин Эксп Нефрол 20:878-884,2016.

17. Охаси Н., Исобе С., Исигаки С. и др. Влияние односторонней нефрэктомии на артериальное давление и его циркадный ритм. Стажер Med 55: 3427-3433,2016.

18. Фукуда М., Мидзуно М., Яманака Т. и др. Пациентам с почечной дисфункцией требуется более длительная продолжительность, пока артериальное давление не опустится в течение ночи. Гипертония 52: 1155-1160,2008.

19. Кацурада А., Хагивара Ю., Мияшита К. и др. Новый сэндвич ИФА для ангиотензиногена человека. Am J Физиол Почечный Физиол 293: F956-F960.2007.

20. Мацуо С., Имаи Э., Хорио М. и др. Соавторы, разрабатывающие японское уравнение для расчетного СКФ. Соавторы, разрабатывающие японское уравнение для расчетного СКФ. Пересмотренные уравнения для оценки СКФ из сывороточного креатинина в Японии. Am J Kidney Dis 53:982-992,2009.

21. Канно А., Кикуя М., Охкубо Т. и др. Предгипертензия как значимый предиктор хронического заболевания почек в общей популяции: исследование Охасама. Нефрол Циферблат Трансплантация 27:3218-3223, 2012.

22. Кирияма Х., Канеко Х., Ито Х. и др. Роль анемии и протеинурии в развитии последующего ухудшения функции почек в общей популяции с сохраненной скоростью клубочковой фильтрации: когортное исследование на уровне сообщества. J Nephrol 32:775-781,2019.

23. Кобори Х., Одзава Ю., Сату Р. и др.Почка-специфическое усиление ANG I стимулирует эндогенный внутрипочечный ангиотензиноген у мышей, нацеленных на гены. Am J Physiol Почечный Физиол 293: F938-F945, 2007.

24. Охаси Н., Исобе С., Мацуяма Т. и др. Внутрипочечная ренин-ангиотензиновая система активируется сразу послепочкадонорство у доноров по пересадке почки. Интерн Мед 58:643-648.2019.

25. Сингх Р.К., Сингх АК, Алави Н., Leehey DJ. Механизм повышения уровня ангиотензина II в клубочковых мезангиальных клетках, культивируемых с высоким содержанием глюкозы. J Am Soc Nephrol 14:873-880,2003.

26.Видотти ДБ, Казарини ДЕ, Кристовам ПК, Лейте КА, Шор Н, Боим МА. Высокая концентрация глюкозы стимулирует внутриклеточную активность ренина и ангиотензина II поколения в мезангиальных клетках крыс. Am J Physiol Почечный Физиол 286: F1039-F1045,2004.

27. Шин С.Д., Чунг С., Ким С.Д. и др. Влияние ингибитора натриево-глюкозного котранспортера 2, дапаглифлозина, на почечную ренин-ангиотензиновую систему на животной модели диабета 2 типа. PLoS One 11;e0165703,2016.