Биоактивность, биодоступность и трансформация кишечной микробиоты пищевых фенольных соединений: последствия для COVID-19

Почта для связиtina.xiang@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

С января 2020 г. Elsevier создал ресурсный центр COVID-19 с бесплатной информацией о романе на английском и китайском языках.коронавирус COVID-19. Ресурсный центр COVID-19 размещен на Elsevier Connect, общедоступном новостном и информационном веб-сайте компании.

Настоящим Elsevier разрешает сделать все свои исследования,-19-связанные с COVID, которые доступны в ресурсном центре COVID-19, включая этот исследовательский контент, немедленно доступными в PubMed Central и других финансируемых государством репозиториях, таких как ВОЗ. База данных COVID с правами на неограниченное повторное использование исследований и анализов в любой форме и любыми средствами с указанием первоисточника. Эти разрешения предоставляются компанией Elsevier бесплатно, пока ресурсный центр COVID-19 остается активным.

Абстрактный

Вспышка загадочной пневмонии в конце 2019 года связана с широким исследовательским интересом во всем мире.коронавирусБолезнь-19(COVID-19) поражает несколько органов с помощью воспалительных, иммунных и окислительно-восстановительных механизмов, и до сих пор не найдено ни одного эффективного лекарства для ее профилактики или лечения. Использование диетических биоактивных соединений, таких как фенольные соединения (ФС), стало предполагаемым дополнительным питательным или терапевтическим подходом к COVID-19. В настоящем исследовании рассматриваются научные данные о механизмах, лежащих в основе биологической активности ПК, и их полезности для смягчения последствий COVID-19. Кроме того,антиоксидант, изучаются противовирусные, противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты пищевых ПК. Кроме того, влияние пищеварения на предполагаемые преимущества пищевого ПК против COVID-19 представлено путем рассмотрения биодоступности и биотрансформации ПК кишечной микробиотой. Наконец, вопросы безопасности и возможное лекарственное взаимодействие ПК и их последствия дляCOVID-19обсуждается терапия.© 2021 Elsevier Inc. Все права защищены.Ключевые слова: Коронавирус; SARS-CoV-2}}; куркумин; ресвератрол; кверцетин; Окислительный стресс; Воспаление; Иммунная система.

1. Введение

Вспышка тяжелого острого респираторного синдрома в конце 2019 года вызвала серьезную обеспокоенность в области здравоохранения во всем мире. Заболевание, вызванноекоронавирус (COVID-19)была начата в Ухане (Китай) и распространилась по всему миру. Поэтому Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила болезнь пандемией. До 28 апреля 2021 г. ВОЗ зарегистрировала более 145 млн случаев инфицирования, а число летальных исходов превысило 3 млн [172]. Возбудитель, новый коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS CoV-2), принадлежит к большому семейству вирусов, которые могут инфицировать животных и людей, вызывая респираторные, желудочно-кишечные, печеночные и неврологические заболевания [168]. SARS-CoV-2 обладает более высокой трансмиссивностью и инфекционностью, но более низким уровнем смертности по сравнению с другими коронавирусами (CoV), такими как вызывающие тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV) и ближневосточный респираторный синдром (MERS). -КоВ) [93].

Большинство лиц, инфицированных SARS-CoV-2-, не имеют симптомов или имеют легкие симптомы, скорее всего, из-за активации иммунной системы. Однако заболевание развивается в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), острые сердечные осложнения, синдромы полиорганной дисфункции, септический шок и смерть примерно у 20% инфицированных (обычные люди с некоторыми сопутствующими заболеваниями) [52]. Считается, что эти осложнения связаны с тяжелымвоспалительныйа такжеокислительный стрессответы, индуцированные репликацией вируса [175].

Несмотря на тяжесть заболевания, не существует эффективной терапии для улучшения исходов у пациентов с подозрением или подтвержденным диагнозом.COVID-19. В этом контексте стратегии питания для снижения риска или смягчения симптомов COVID- 19 привлекли значительное внимание. В качестве немедикаментозного дополнительного подхода пищевые добавки нутрицевтиков и пробиотиков легко доступны и не вызывают побочных эффектов или имеют мало побочных эффектов [66,67]. В связи с этим фенольные соединения (ФС) появились в качестве предполагаемых пищевых или дополнительных терапевтических средств для лечения COVID- 19, поскольку эти соединения связаны с пользой для здоровья при некоторых патологиях [47]. Кроме того, ПК проявляет пребиотические эффекты, влияя на микробиоту кишечника и ослабляя желудочно-кишечные осложнения, о которых сообщалось при COVID-19. PC метаболизируется микробиотой толстой кишки, и полученные продукты могут всасываться в кишечнике и оказывать благотворное влияние на несколько органов [149].

Несмотря на существующую литературу о воздействии ПК на несколько вирусов, лишь несколько исследований продемонстрировали их действие против CoV [8,98]. В недавнем исследовании была рассмотрена потенциальная способность ПК в профилактике и лечении COVID-19 путем воздействия на молекулярные пути, модулируемые ПК [89]. Однако в этом обзоре не обсуждалось влияние пищеварения и метаболизма на биодоступность ФХ или влияние метаболитов ФХ, полученных из кишечной микробиоты, на предполагаемую роль ФХ вCOVID-19. Более того, вопросы безопасности и возможные лекарственные взаимодействия не рассматривались.

В этом обзоре обобщаются имеющиеся данные о биоактивных механизмах пищевого ПК против проявлений COVID-19, а также о влиянии биодоступности и трансформации кишечной микробиоты на предполагаемые эффекты ПК. Кроме того, были решены вопросы безопасности и взаимодействия диетического ПК с препаратами, используемыми для смягчения определенных проявлений COVID-19.

2. Методы

Базы данных PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) и ScienceDirect (HTTPS://www.sciencedirect.com) использовались для поиска статей по комбинации терминов:коронавирус, COVID-19, SARS, MERS, грипп, NF-kB, цитокиновый шторм, иммуномодуляция и фенольные соединения, антоцианы, флавоноиды, изофлавоны, питание, фитохимические вещества, биологически активные соединения иокислительный стресс. Поскольку это не был систематический обзор, критерии исключения и включения не были определены. Были рассмотрены все статьи до 20 августа 2020 г. включительно, а те, которые предоставили актуальные данные для обсуждения, были включены в обзор.

3. Обзор инфекции SARS-CoV-2

CoV представляют собой оболочечные и одноцепочечные РНК-вирусы, которые заражают самые разные виды хозяев. Структурно CoV имеют четыре структурных белка: шип (S), мембрану, оболочку и нуклеокапсид [181]. S-белок опосредует проникновение SARS-CoV-2 в клетку-хозяина посредством связывания с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) в клетках-хозяевах [145]. Запись CoV активирует трансмембранную протеазу серин 2 (TMPRSS2); это, наряду с ACE2, является основной детерминантой проникновения этого вируса [145].

Репликация CoV опосредуется РНК-полимеразой с образованием полипротеинов. Эти полипротеины процессируются вирусными протеазами, папаиноподобной протеазой (PLPro) и основной сериновой протеазой (химотрипсиноподобной протеазой-3CLPro). Затем вирусная информационная РНК (мРНК) используется для конструирования вирусных белков (созревание), которые впоследствии высвобождаются [185]. Хеликаза (Nsp13) является высококонсервативным ферментом во всех CoV и имеет решающее значение для репликации вируса, что делает ее перспективной мишенью для противовирусной терапии [137].

После заражения SARS-CoV-2 увеличение вирусной нагрузки вызываетвоспалительныйцитокиновый шторм, неконтролируемое высвобождение цитокинов, приводящее к гипервоспалительному состоянию у хозяина [96]. Ядерный фактор каппа B (NF-κB) играет важную роль в регуляции экспрессии множества генов, участвующих в иммунных и воспалительных реакциях [176]. После активации путь NF-κB также способствует дифференцировке Т- и В-клеток [92, 117].

Одним из основных путей активации NF-ĸ после заражения CoV является путь первичного ответа 88 миелоидной дифференцировки (MyD88) через рецепторы распознавания образов (PRR). Этот путь индуцирует множество провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин (IL) -6 и TNF- [60, 153]. ACE2 подвергается эндоцитозу вместе с SARS-CoV-2, что приводит к снижению уровня ACE2 в клетках с последующим повышением уровня ангиотензина II в сыворотке (Ang II) [61]. Ang II действует как вазоконстриктор и про-воспалительныйцитокин через рецептор Ang II типа 1 (AT1R). Ось Ang II-AT1R активирует NF-ĸ и индуцирует фактор некроза опухоли- (TNF-), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и растворимую форму рецептора IL-6 (SIL-6R) через дезинтегрин и металлопротеаза 17 (ADAM17) [60,61,153]. Таким образом, чем выше вирусная нагрузка, тем ниже концентрация ACE-2 из-за связывания вируса, что вызывает повышение уровня Ang II в сыворотке, таким образом активируя путь NF-ĸ. Сообщалось, что некоторые глюкокортикоиды, такие как метилпреднизолон, преднизолон и дексаметазон, ингибируют активацию NF-κ и используются для леченияCOVID-19в ряде стран [150]. Таким образом, вещества с таким же механизмом действия могут быть важными предполагаемыми агентами для сдерживания этой болезни.

Перепроизводство активных форм кислорода (АФК) и лишениеантиоксидантмеханизмы являются решающими событиями для репликации вируса и последующего вирус-ассоциированного заболевания [21,33]. Кроме того, важными событиями являются изменения клеточного рН, снижение уровней восстановленного глутатиона (GSH) и активность семейства НАДФН-оксидаз (NOX). Производство АФК, производных от NOX4-, модулируется ACE2 [21,33]. Кроме того, свободные радикалы, такие как супероксидный анион-радикал (O2•–), оксид хлора (ClO–), оксид азота (NO) и пероксинитрит (ONOO–), могут быть причиной смерти от вирус-индуцированной пневмонии [173]. Кроме того, окислительный стресс возникает не только из-за высвобождения АФК, но и из-за прооксидантных цитокинов, таких как TNF- и IL -1, высвобождаемых при активации фагоцитов [141].

Окислительный стрессиграет ключевую роль в патогенезеCOVID-19. Он увековечивает цитокиновый шторм, а также усугубляет гипоксию, включая митохондриальную дисфункцию [18]. Взаимодействие между АФК и цитокиновым штормом создает самоподдерживающийся цикл между цитокиновым штормом и окислительным стрессом, что приводит к полиорганной недостаточности у тяжелых пациентов с COVID-19, состояние которых прогрессирует до сепсиса и шока [18,173].

NRF2-опосредованоантиоксидантсистема является важным механизмом защиты клеток от окислительного повреждения. При окислительном стрессе фактор транскрипции Nrf2 (ядерный фактор эритроидного 2-родственного фактора 2) перемещается в ядро ​​и скоординированно активирует цитопротекторные гены против окислительного стресса (ОС) путем связывания сантиоксидантчувствительный элемент (ARE) в промоторной области ДНК. Кроме того, Nrf2 регулирует гены, участвующие в иммунитете и воспалении, а также в механизмах, влияющих на восприимчивость к вирусам и репликацию респираторных и нереспираторных инфекций [73,79,121,152,39,86].

Один разCOVID-19было показано, что он воздействует на несколько органов с помощью воспалительных, иммунных и окислительно-восстановительных механизмов, пищевые биологически активные соединения, которые модулируют эти механизмы, могут быть пищевой альтернативой для контроля тяжести заболевания.

4. Потенциальная роль ПК в проявлениях SARS-CoV-2

ПК имеет по крайней мере одно ароматическое кольцо с одной или несколькими присоединенными гидроксильными группами. По химической структуре их можно разделить на несколько классов: фенольные кислоты, дубильные вещества, лигнаны, флавоноиды, стильбены, кумарины и куркуминоиды (дополнительный материал, рис. S1). Они являются продуктами вторичного метаболизма растений, обеспечивающими основные функции, в том числе защиту растений от травоядных и микробных инфекций, привлечение опылителей и животных-распространителей семян, аллелопатическое действие, защиту от УФ-излучения и сигнальные молекулы при образовании азотфиксирующих корневых клубеньков. [56,32]. В рационе человека ПК отвечает за оздоравливающие эффекты из-за егоантиоксидант, противовоспалительные, иммунные и пребиотические свойства [151]. Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что умеренное длительное потребление ПК может оказывать благоприятное влияние на частоту хронических заболеваний ([114]; Paquette, 2017; [130]). Несмотря на несколько исследований влияния ПК на профилактику и, возможно, лечение, на людях.COVID-19уже сообщалось, что эти соединения обладают противовирусной активностью против инфекции CoV, а также сильнымантиоксиданти противовоспалительные свойства, что предполагает их потенциальную роль в смягчении последствий этого инфекционного заболевания.

4.1. Противовирусный эффект ПК против инфекций COV

Хороший противовирусный агент должен предотвращать рост вирусов в инфицированных клетках, ингибируя их прикрепление, проникновение, снятие оболочки, репликацию генома и экспрессию генов. В таблице 1 обобщены исследования противовирусных эффектов ПК против CoV.

4.1.1. Чай ПК

ПК является основным биологически активным компонентом Camellia sinensis L., листья которой используются для приготовления зеленого и черного чая [36]. Противовирусная активность ПК зеленого и черного чая в профилактике и лечении COVID-19 была недавно рассмотрена [112].

Молекулярные исследования стыковки (вычислительные процедуры для поиска лигандов, которые вписываются в сайт связывания белка) выявили {{{0}}изотеафлавин-3-галлат, теафлавин-3,3-галлат, и дубильная кислота в качестве эффективных ингибиторов 3CLPro (IC50 < 10="" мкм)="" [22],="" которые="" предположительно="" могут="" влиять="" на="" репликацию="" cov.="" исследователи="" сообщили,="" что="" галлатная="" группа,="" прикрепленная="" к="" 3'-положению,="" важна="" для="" взаимодействия="" с="" 3clpro.="" другое="" недавнее="" исследование="" in="" silico="" выявило="" сильное="" взаимодействие="" галлата="" эпигаллокатехина="" (egcg),="" галлата="" эпикатехина="" (ecg)="" и="" галлата="" галлокатехина="" -3-="" (gcg)="" с="" одним="" или="" обоими="" каталитическими="" остатками="" 3clpro="" [54].="" кроме="" того,="" было="" предсказано,="" что="" комплексы="" между="" протеазой="" и="" этими="" пк="" будут="" очень="" стабильными.="" теафлавин,="" соединение,="" отвечающее="" за="" оранжевый/черный="" цвет="" черного="" чая,="" является="" мощным="" ингибитором="" рнк-полимеразы="" sars-cov-2="" [94].="" галлат="" катехина="" (cg)="" и="" галлат="" галлокатехина="" (gcg)="" показали="" высокую="" ингибирующую="" активность="" в="" отношении="" n-белка="" sars-cov-2="" в="" зависимости="" от="" концентрации="" и="" влияли="" на="" репликацию="" вируса.="" эти="" pc="" в="" концентрации="" 0,05="" мкг/мл="" показали="" более="" чем="" 40-процентную="" ингибирующую="" активность="" в="" отношении="" чипа,="" сконструированного="" с="" использованием="" рнк-олигонуклеотидов,="" конъюгированных="" с="" квантовыми="" точками="">

4.1.2. Куркумин

Куркумин был предложен в качестве потенциального варианта лечения пациентов с COVID-19 [187], поскольку он ингибирует ACE2 и подавляет проникновение SARS-CoV-2 в клетки [158]. В другом исследовании молекулярной стыковки куркумин продемонстрировал ингибирующее действие на S-белок SARS-CoV-2 и его клеточный рецептор ACE2 с более высоким сродством, чем такие препараты, как нафамостат и гидроксихлорохин [105]. При EC50 выше 10 мкМ куркумин ингибировал репликацию вируса за счет уменьшения количества S-белков, присутствующих в культуре клеток Vero E6, инфицированных SARS-CoV [169].

4.1.3. Ресвератрол

Защитный эффект ресвератрола против множества вирусов был недавно рассмотрен [1]. Ресвератрол стабильно связывается с комплексом вирусный белок/рецептор ACE2 SARS-CoV-2, что указывает на то, что он является многообещающим средством против COVID-19, разрушая S-белок вируса [162]. Кроме того, стильбен уменьшал экспрессию белка N в SARS-CoV-2 и уменьшал апоптоз клеток Vero E6. Кроме того, ресвератрол облегчал гибель клеток Vero E6, вызванную БВРС-КоВ, скорее всего, за счет противовирусного эффекта, поскольку уровни РНК БВРС-КоВ и титра вируса были ниже в клетках, обработанных ресвератролом (150–250 мкМ) [91].

4.1.4. кверцетини связанный с ним PCA

недавний обзор представил доказательства использованиякверцетиннаряду с витамином С в терапии и профилактике

COVID-19 (Колунга [15]).кверцетинбыл идентифицирован с помощью суперкомпьютерного скрининга лекарств SUMMIT и анализа обогащения набора генов в экспериментах по профилированию экспрессии как хороший терапевтический кандидат против инфекции SARS-CoV-2 [55]. Согласно этой системе,кверцетинингибировал экспрессию нескольких потенциальных генов, способствующих инфекции COV [55]. Кроме того, исследования стыковки продемонстрировали, что мирицетин и фитопрепарат Equivir, содержащий мирицетин, связываются с рецептором ACE2 и предотвращают COVID-19, -2-вызванный SARS-CoV-19 [119].кверцетинингибировал 3CLPro от MERS-CoV (IC50=34,8 мкМ), тогда как ингибирующая активность не была обнаружена в отношении PLPro MERS-CoV [124]. Другие ПК, родственные кверцетину, такие как мирицетин и скутелларин, проявляли ингибирующее действие на геликазу SARS-CoV [183]. Лютеолин, ПК, структурно связанный с кверцетином, эффективно ингибировал проникновение SARS-CoV дикого типа в клетки Vero E6 [182]. В недавнем исследовании китайское лекарство Lianhuaqingwen, содержащее кверцетин, лютеолин и кемпферол, ингибировало репликацию SARS-CoV-2 со значением IC50 411,2 мкг/мл в клетках Vero E6 [138].

4.1.5. ПК из разных источников

Экстракт бузины черной является источником нескольких антоцианов (почти половина из них составляет цианидин {{0}}самбубиозид) и кверцетин 3-рутинозид [161]. Экстракт S. nigra (0.004 г/мл) снижал титры вируса инфекционного бронхита (ИБК). Этот вирус является патогенным куриным коронавирусом, и нарушение вирусной мембраны является наиболее вероятным механизмом, о котором сообщают рабочие, нарушая структуру оболочки и образование пузырьков [23]. Форзиция подвесная Валь. широко используется в традиционной китайской медицине и богат форзитозидом А. Этот ПК ингибировал заражение CEK IBV дозозависимым образом (0,16–0,64 мМ). Прямой вирулицидный эффект наблюдался при введении ПК.

перед IBV, но не тогда, когда клетки были ранее инфицированы [90]. Папирифлавонол А, присутствующий в Broussonetia papyrifera, является наиболее мощным ингибитором PLPro со значением IC50 3,7 мкМ [124]. Другие ФХ того же растения (брусохалкон В, брусохалкон А, 4-гидроксиизолонхокарпин, папириффлавонол А, 3-(3-метилбут-2- енил)-3,4,{{ 12}}тригидроксифлаван, казинол А, казинол В, бруссоффлаван А, казинол F и казинол J) были более эффективны против PLPro, чем против 3CLPro. Исследование молекулярной стыковки показало, что гесперидин, мандарин и нарингенин из Citrus sp. показали высокую аффинность к рецептор-связывающему домену S-белка и протеазному домену ACE2 клетки-хозяина [158].

4.2. Антиоксидантные свойства

Антиоксидантная способность ПК широко исследовалась в последние годы. Это часто формирует основу для некоторых из их защитных эффектов на живые клетки. Механизмы, лежащие в основе антиоксидантной способности ПК, включают способность хелатирования ионов металлов, удаление АФК и защиту антиоксидантной защиты [103].

4.2.1. Прямые антиоксидантные свойства

Прямая акцепторная способность PC проявляется либо за счет участия в реакциях с отдачей одного электрона (т. е. в виде H), либо за счет восстановления гидропероксида до спирта. Это предотвращает образование гидроксильных или алкоксильных радикалов [45]. Антиоксидантная активность ПК напрямую связана с их химической структурой [5]. Наличие групп -CH2COOH и -CH=CHCOOH в бензольном кольце фенольных кислот усиливает их антиоксидантную активность по сравнению с группой -COOH (дополнительный материал, рис. S1). Кроме того, метоксильные (-ОСН3) и фенольные гидроксильные (-ОН) группы способствуют антиоксидантной активности этого класса ПК [25]. Для флавоноидов наиболее важной структурной характеристикой, способствующей высокой поглощающей способности, является гидроксильная структура кольца B [139] (дополнительный материал, рис. S1). Гидроксильные группы в этом кольце отдают водород и электроны для стабилизации АФК, включая гидроксильные и пероксильные радикалы, образуя радикальную форму антиоксиданта с большей химической стабильностью, чем исходный радикал. Образование этих относительно долгоживущих радикалов может модифицировать опосредованное радикалами окисление [127], связанное с рядом заболеваний, включая инфекцию SARS-CoV-2. Кроме того, способность хелатирования металлов может способствовать антиоксидантным свойствам ПК. Флавоноиды представляют собой сильные нуклеофильные центры с высоким сродством к ионам металлов; они являются первичными катализаторами, ответственными за продукцию АФК клетками [48].

4.2.1.1. Клеточные исследования.

Избыточные уровни АФК наряду со снижением антиоксидантной защиты, вызванной инфекцией SARS-CoV-2, вызывают вредное воздействие на функции легочных клеток (легочных эпителиальных и эндотелиальных клеток) и эритроцитов (эритроцитов) (поражающих клеточную мембрану). и функциональность гемовой группы), вызывая гипоксическую дыхательную недостаточность, наблюдаемую в наиболее тяжелых случаях COVID-19 ([83]; [115]). Следовательно, поглотители свободных радикалов, такие как PC, могут быть полезными дополнительными терапевтическими средствами для наиболее уязвимых пациентов.

В таблице S1 (дополнительный материал) представлены некоторые ПК с антиоксидантными свойствами, наблюдаемые в нескольких клеточных линиях, включая эпителиальные и эндотелиальные клетки легких, а также эритроциты. В частности, стильбен ресвератрол играет потенциальную терапевтическую роль в эпителиальных клетках легких, ослабляя окислительный стресс, возникающий после инфицирования Pseudomonas aeruginosa [19] и Streptococcus pneumoniae [188]. Антиоксидантный эффект ресвератрола также был продемонстрирован в i) эндотелиальных клетках сосудов легких, где 0.1–10 мкМ соединения ослабляли HMGB1-индуцируемое митохондриальное окислительное повреждение и защищали эндотелиальный барьер легких [35]. ] и в ii) эритроцитах, где 100 мкМ соединения предотвращали окисление клеток, вызванное H2O2 [135]. Антиоксидантный потенциал ресвератрола против H2O2-индуцированного окислительного стресса в эритроцитах усиливается за счет взаимодействия с другими ФХ, присутствующими в экстракте красного вина [154].

Как показано в таблице S1 (дополнительный материал), ПК из оливкового масла, зеленого чая и цитрусовых продемонстрировал защитный антиоксидантный эффект в эпителиальных клетках легких и эритроцитах. Среди некоторых ФХ оливкового масла 3,4-дигидроксифенилэтанол-эленоловая кислота и гидрокситирозол проявляли наибольшую защитную активность при 3 мкМ при AAPH-индуцированном окислительном стрессе в эритроцитах [123]. Олеуропеин (462,5 мкМ) снижал состояние окислительного стресса эпителиальных клеток легкого A549, тогда как этот эффект был более выражен при инкапсулировании соединения в наноструктурированные липидные носители [63]. Среди ФХ зеленого чая EGCG (30 мкМ) наиболее эффективно подавлял AAPH-индуцированный гемолиз в эритроцитах [85] и флавоноидную фракцию соков апельсина и бергамота (содержащих виценин-2, неогесперидин, нарирутин, гесперидин, нарингенин, тангеритин и нобилетин) снижали образование АФК в эпителиальных клетках легких [43].

4.2.1.2. Исследования человека.

Антиоксидантная активность ПК в основном исследовалась либо in vitro, либо in vivo на животных моделях [41, 103], тогда как исследования на людях, т. е. клинические испытания, все еще ограничены. Таблица S2 (дополнительный материал) обобщает исследования антиоксидантных эффектов некоторых выбранных ПК у людей. Возможность прямого антиоксидантного действия in vivo всегда подвергалась сомнению, поскольку для этого требуется присутствие ФХ в точном месте образования АФК. Это присутствие может быть ограничено низкой биодоступностью ФХ, что в значительной степени связано с их плохой абсорбцией в кишечнике, быстрым метаболизмом и быстрым выведением [24]. Метаболизм и биодоступность ФХ [30, 103] являются ключевыми аспектами, которые следует учитывать для более полной оценки оздоровительного эффекта этих соединений, как подробнее обсуждается в разделе 6. Тем не менее, были проведены определенные исследования с использованием продуктов, богатых антиоксидантами, и напитки, которые показали, что ПК из чая (черного и зеленого), вина, винограда, оливкового масла, ягод, фруктов и овощей улучшал антиоксидантный статус (антиоксидантную активность плазмы) у здоровых людей (дополнительный материал, таблица S2).

4.2.2. Генетическая модуляция ферментативной антиоксидантной защиты

Недавно сообщалось, что механизмы действия ПК включают в себя процессы, а не только прямую очистку от АФК. Например, эти соединения i) активируют факторы транскрипции, участвующие в пути Nrf2-ARE, и индуцируют антиоксидантные ферменты, ii) проявляют ксеногорметический эффект и iii) улучшают гомеостаз клеток благодаря их связывающей активности с пептидами и белками [155]. .

Хотя в недавних исследованиях сообщалось о потенциальном использовании некоторых ПК при лечении COVID-19, они в основном были сосредоточены на механизмах противовирусной активности [101]. Далее, влияние ПК на эндогенную антиоксидантную систему путем модулирования пути Nrf2 [77] и его значение для терапии COVID-19 почти не рассматривались. PB125, фитохимическая пищевая добавка, содержащая смесь экстрактов карнозола (6 процентов) и карнозиновой кислоты (15 процентов) из Rosmarinus Officinalis, витаферина А (2 процента) из Withania somnifera и лютеолина (98 процентов) из Sophora japonica в соотношении 15:5:2 (м/м/м) и экстрагированный 50 мг смешанного порошка на мл в этаноле, был мощным активатором Nrf2 в диапазоне концентраций от 4 до 22 мкг/мл в клеточной линии HepG2 [65]. . Кроме того, PB125 подавлял экспрессию мРНК ACE2 и TMPRSS2 в концентрации 16 мкг/мл в клетках HepG2, полученных из печени человека [107]. Кроме того, PB125 заметно подавлял 36 генов, кодирующих цитокины, в стимулированных эндотоксином первичных эндотелиальных клетках легочной артерии человека. Учитывая, что некоторые из этих цитокинов были идентифицированы в «цитокиновом шторме», наблюдаемом в смертельных случаях COVID-19, исследовательская группа предположила, что активация Nrf2 значительно снижает интенсивность шторма у пациентов, пораженных COVID-19 [107].

ПК модулирует эндогенную антиоксидантную систему при некоторых вирусных инфекциях [80]. Пероральный прием кверцетина (1 мг/день в течение 5 дней подряд) параллельно с инстилляцией вируса гриппа повышал активность каталазы (КАТ) и супероксиддисмутазы (СОД) и концентрацию GSH. Следовательно, кверцетин может защищать легкие от АФК, образующихся при заражении вирусом гриппа, путем восстановления эндогенных антиоксидантов. Кверцетин (20 мкг/л) одновременно индуцировал транслокацию Nrf2 из цитозоля в ядро ​​и экспрессию гемоксигеназы (HO-1) и НАД(Ф)Н-хинондегидрогеназы 1 (NQO1) (другие ферменты, регулируемые путь Nrf2) в альвеолярных макрофагах, предполагая, что добавление кверцетина было полезным при лечении респираторных вирусных инфекций [179]. Соответственно, обсуждалось усиление антиоксидантной защиты за счет активации Nrf2 флавоноидами [143], что, вероятно, способствует их противовоспалительному свойству. Кроме того, несколько других исследований показали, что флавоноиды модулируют воспалительную реакцию, активируя пути, которые индуцируют транскрипцию систем антиоксидантной и дезинтоксикационной защиты [131]. Это взаимодействие между антиоксидантным и противовоспалительным действием ПК усиливает их предполагаемую положительную роль в борьбе с проявлениями инфекции SARS-CoV-2.

4.3. Иммуномодулирующее и противовоспалительное действие

Иммуномодулирующая способность PC подтверждается его способностью модулировать путь NF-k путем подавления активации IKK или предотвращения связывания NF-kB с ДНК. Кроме того, PC модулирует экспрессию провоспалительных генов и продукцию цитокинов, помимо влияния на несколько популяций иммунных клеток [165,174].

Естественные киллеры (NK), Т- и В-клетки особенно важны для борьбы с инфекцией COVID-19, поскольку они играют решающую роль в иммунном ответе против бактерий и вирусов. Лимфопения (то есть низкое количество Т-, В- и NK-клеток) является одним из признаков инфекции COVID- 19. Таким образом, актуальны терапевтические или диетические средства, увеличивающие количество иммунных клеток [95].

Введение PC, полученного из Cassia auriculata (25–100 мг/кг массы тела), увеличивало количество Т- и В-клеток, а также пролиферацию и чувствительность Т-клеток у старых крыс [71]. Ресвератрол (2,5 мкг/мл) не только увеличивал процент CD4 плюс и CD8 плюс Т-клетки, но также стимулировал активность CD8 плюс Т-лимфоцитов и NK-клеток [42]. Хонокиол, ПК, извлеченный из коры дерева магнолии, в дозе 120 мг/кг массы тела увеличивал частоту дендритных клеток, а также количество и активацию CD4 плюс Т-клеток в модели сепсиса in vivo [74]. Исследования in vitro и in vivo показали, что ЭГКГ ингибирует миграцию моноцитов и увеличивает популяцию регуляторных Т-клеток [110, 166].

Множественные ПК, такие как нарирутин [58], бутеин [69], транскоричный альдегид и 2-метоксикоричный альдегид [134], гидрокситирозол [9], камебацетал А [64], камебакаурин [64], эксцизанин А [64], камебанин [64], пикетаннол [12], нарингин [2] (Ahmad et al., 2014), синапиновая кислота [186] и мальвидин [31] ингибируют активацию пути NF-k. Помимо выделенного ФХ растительные экстракты, содержащие несколько ФХ, а именно фенольные кислоты, флавоноиды и даже предшественники ФХ, такие как хинная и шикимовая кислоты, ингибируют путь NF-k in vitro в концентрациях от 10 до 300 мкг/мл [126, 189]. .

Цитокиновый шторм, массовая секреция провоспалительных цитокинов, является одним из самых тяжелых признаков патологии COVID-19, часто приводящим к серьезным осложнениям [27,96,111]. Соответственно, исследования показали, что ПК может ингибировать секрецию провоспалительных цитокинов при некоторых состояниях. Например, кемпферол (28,62 мкг/мл) значительно снижал концентрацию IFN- в культурах цельной крови человека, тогда как олеуропеин (54,05 мкг/мл) снижал концентрацию IL-1 [113]. Ресвератрол снижал уровни TNF- и IL-6 in vivo (100 мг/кг массы тела/день) [146] и в HTLV- 1-инфицированных CD4 плюс Т-лимфоцитах (20–40 мкг/мл) [146]. 49]. Кроме того, секреция TNF- и IL-6 была снижена в первичных моноцитах человека с помощью олигонола (25 мкг/мл), полученной из плодов личи смеси низкомолекулярного ФХ [88]. В концентрациях от 10,8 до 61 мкг/мл кверцетин, физетин, апигенин, ресвератрол и рутин подавляли выработку IL-6, тогда как куркумин и частично физетин (7,4 и 11,4 мкг/мл соответственно) подавляли выработку IL-6. TNF- в макрофагах, инфицированных вирусом денге (DENV-2) [70]. Кроме того, физетин, апигенин и ресвератрол снижали продукцию IL -10, тогда как рутин и физетин ингибировали продукцию IFN- [70]. В целом эти данные показали, что иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства пищевого ПК поддерживают возможную роль адъювантных пищевых стратегий на основе ПК для борьбы с воспалительным штормом, характерным для COVID-19, помимо смягчения осложнений, связанных с этим воспалением. .

5. Исследования на людях по использованию ПК при COVID-19

Некоторые продолжающиеся исследования, хотя и немногочисленны, изучают терапевтический потенциал ПК для пациентов с COVID-19. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с COVID-19, получавшие суточную дозу 160 мг наномицеллярной формы куркумина в течение 14 дней, сообщили о снижении IL-6 и IL{{ 8}} экспрессии и секреции в сыворотке по сравнению с группой плацебо [159]. В настоящее время на веб-сайте ClinicalTrials.gov зарегистрировано три клинических исследования с использованием ПК для лечения воспаления, вызванного COVID-19. В одном из этих испытаний будет оцениваться использование пищевой добавки, содержащей молекулярный комплекс квебрахо, экстракта танина каштана и витамина B12 [128]. Второе исследование направлено на оценку использования экстракта Caesalpinia Spinosa, богатого PC, обладающего высокой антиоксидантной и противовоспалительной активностью, для снижения выработки провоспалительных цитокинов (например, IL-6) [99]. Третье клиническое исследование направлено на оценку безопасности и эффективности колхицина и растительных фенольных монотерпеновых фракций при добавлении к стандартному лечению пациентов с COVID-19 [109]. Результаты этих испытаний еще не опубликованы.

6. Биодоступность диетического ПК

Биодоступность диетического ПК следует учитывать для более полной оценки оздоровительного эффекта ПК [30, 103]. Несмотря на то, что он является наиболее распространенным биологически активным фитохимическим веществом в рационе человека, биодоступность пищевого ФХ обычно чрезвычайно низка и составляет от 1 до 10 процентов от исходного количества. Биодоступность ПК зависит от нескольких факторов, таких как обработка пищевых продуктов (приготовление пищи), факторы, связанные с пищевыми продуктами (пищевая матрица) и взаимодействия с другими соединениями (жир и алкоголь), а также факторы, связанные с хозяином, включая кишечные факторы [30].

Пищевые ФХ всасываются в тонком кишечнике (рис. 1), в результате чего концентрации в плазме редко превышают 1–10 мкМ [155]. Среди всех классов ПК флавоны, такие как кверцетин и рутин, имеют низкую скорость всасывания (0,3–1,5 процента), тогда как флавонолы (катехины), флаваноны (нарингенин), генистеин и антоцианы демонстрируют высокую биодоступность (3–30 процентов). [155]. Танины с высокой молекулярной массой плохо усваиваются из-за их относительно большого размера молекулы. Связанный с сахаром ФХ проявляет ограниченную биодоступность в нативной форме. Некоторые из них гидролизуются в кишечнике, что способствует высокой вариабельности биодоступности ФХ [72].

В дополнение к их низкой абсорбции, пищевые ПК активно метаболизируются клетками кишечника и печени. Поэтому они присутствуют в плазме и тканях человека не только в нативной форме, но и в виде фенольных метаболитов. Эти метаболиты стали предметом нескольких научных исследований, показывающих благотворное влияние (мощные антиоксидантные агенты) их различных форм (глюкуронидированных, сульфатированных или метилированных) [144].

После перорального приема ресвератрол всасывается путем пассивной диффузии или путем образования комплексов с мембранными переносчиками с последующим высвобождением в кровоток. В кровотоке они в основном присутствуют в виде глюкуронида, сульфата или в свободной форме [50]. Концентрация ресвератрола в плазме человека зависит от принятой дозы; она выше при утреннем введении [4]. Кроме того, его введение с рибозой или пиперином улучшает его биодоступность, в то время как никаких изменений не было зарегистрировано при приеме внутрь с алкоголем или без него или в сочетании с другими ПК, такими как кверцетин [132]. Напротив, его потребление с пищей с высоким содержанием жира снижает его биодоступность [132]. Микробиота кишечника человека играет важную роль в индивидуальных вариациях биодоступности ресвератрола, и такие штаммы, как Slackia equolifaciens sp. и Adlercreutzia equolifaciens sp. были идентифицированы как производители дигидроресвератрола [14].

Биодоступность куркумина существенно низка — около 50 нг/мл обнаруживается в плазме человека после перорального приема (10–12 г куркумина) [6]. Основными причинами, способствующими низким уровням куркумина в плазме и тканях, по-видимому, являются его низкая растворимость в воде, плохая абсорбция, быстрый метаболизм и быстрое системное выведение [6]. Для улучшения его биодоступности использовались различные подходы, такие как использование адъюванта, например, пиперина, который препятствует глюкуронизации, использование липосомального куркумина, использование наночастиц куркумина, использование фосфолипидных комплексов куркумина и использование структурных аналогов куркумина. 6].

Биодоступность кверцетина сильно зависит от типа пищевой матрицы. В частности, агликон кверцетина, полученный из порошка экстракта кожицы лука, значительно более биодоступен, чем агликон, полученный из экстракта кожуры яблока [87] или даже твердых капсул, наполненных порошком дигидрата кверцетина [16]. Пероральная биодоступность кверцетина хорошо изучена. Несмотря на пероральное введение высокой дозы кверцетина, максимальная концентрация свободного агликона в плазме находится только в низком диапазоне нМ вследствие его биотрансформации в процессе пищеварения, всасывания и метаболизма [3]. Поэтому предполагается, что кверцетин можно вводить напрямую альтернативными путями, такими как спрей для носа или горла, для лечения пациентов с COVID-19 в клинических испытаниях [171].

Подсчитано, что только приблизительно 1,68 процента проглоченных катехинов чая присутствуют в человеческой плазме ({2}},16 процента), моче (1,1 процента) и фекалиях ({6}},42 процента) через 6 часов после приема. прием чая [167]. В частности, Ян и соавт. сообщили, что максимальные концентрации в плазме для EGCG, EGC и EC составляли {{10}}.57, 1,60 и 0,6 мкМ соответственно после употребления 3 г зеленого чая без кофеина [177]. Для улучшения биодоступности катехинов чая было изучено несколько подходов. Например, инкапсуляция катехинов чая в наночастицы на основе белков, углеводов и липидов улучшала их стабильность, устойчивое высвобождение и проникновение через клеточные мембраны, что приводило к повышению биодоступности [17]. Кроме того, молекулярная модификация соединений, такая как синтез гиперацетилированного EGCG, увеличивала биодоступность этого соединения, поскольку оно защищало гидроксильные группы EGCG от окислительной деградации до тех пор, пока оно не будет деацетилировано в исходный EGCG под действием эстераз в клетках, уменьшая биотрансформацию и отток EGCG. 84]. Совместное введение катехинов с другими биологически активными соединениями вызывало синергетический эффект, приводя к улучшению всасывания и ингибированию транспортеров оттока [17].

Большинство противовирусных и прямых антиоксидантных эффектов диетического ПК in vitro наблюдались при концентрациях от 0,1 до 640 мкМ (таблица 1 и дополнительный материал, таблица S1). Как обсуждалось выше, системные уровни PC обычно находятся в диапазоне нМ или низких мкМ из-за их низкой биодоступности и интенсивной биотрансформации во время пищеварения и после кишечной абсорбции [41]. Таким образом, проблемы с концентрацией могут ограничивать актуальность прямых системных противовирусных и антиоксидантных эффектов ПК in vivo. Тем не менее соединения ФХ достигают концентраций в диапазоне мМ и высоких мкМ в желудочно-кишечном тракте [41], где они, вероятно, оказывают противовирусное и антиоксидантное действие.

7. Взаимодействие между ПК и микробиотой кишечника: последствия для защиты от COVID-19

Около 90 процентов пищевого ФХ не всасывается в тонком кишечнике и, следовательно, достигает толстой кишки [72], где активно метаболизируется кишечной микробиотой в низкомолекулярные соединения, которые обычно имеют более высокую скорость всасывания, чем исходные соединения (рис. 1). Многие из этих метаболитов ПК обладают биологически активными эффектами и в основном ответственны за системные биологические эффекты пищевых ПК [28]. Следовательно, они отвечают требованиям, предъявляемым к постбиотикам, т. е. метаболитам микробного происхождения, оказывающим благоприятное воздействие на хозяина [28]. Кроме того, взаимодействие между ПК и микробиотой кишечника модулирует состав и функцию микробиома [28,72] (рис. 1). В этом разделе будет рассмотрено, как это взаимодействие может изменить биоактивные свойства ПК, которые имеют отношение к их потенциальным преимуществам против инфекции SARS-CoV-2.

Микробиота толстой кишки деконъюгирует фрагменты гликозидов, глюкуронидов и органических кислот, высвобождая агликоны фенольного происхождения, которые впоследствии расщепляются расщеплением гетероциклических и ароматических колец и подвергаются дигидроксилированию, декарбоксилированию, деметилированию, восстановлению и изомеризации алкеновых фрагментов [28]. Были выяснены определенные катаболические пути (рис. 2), показывающие, что протокатеховая и другие гидроксибензойные кислоты являются основными метаболитами антоцианов и других флавоноидов [28], тогда как уролитины являются основными метаболитами PC, родственного эллаговой кислоте [72, 129]. Проантоцианидины превращаются в катехины, которые затем катаболизируются в гидроксифенил- -валеролактоны, а затем последовательно превращаются в следующие фенольные кислоты: гидроксифенилвалериановую, гидроксифенилпропионовую, гидроксифенилуксусную, гидроксибензойную и гиппуровую кислоты [10].

Несколько системных преимуществ диетического ПК для здоровья зависят от фенольных метаболитов, продуцируемых кишечной микробиотой. Некоторые эффекты, продемонстрированные для этих фенольных метаболитов, такие как антиоксидантные, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства, актуальны в контексте защиты от COVID-19 (рис. 2). Изофлавоны, такие как генистеин и даидзеин, метаболизируются в эквол, обладающий антиоксидантной, противовоспалительной, кардиопротекторной, нейропротекторной и эстрогенной активностью. Фактически, эквол, по-видимому, отвечает за эффекты исходных изофлавоновых соединений [28, 106]. Кроме того, уролитины проявляют более высокую антиоксидантную, противовоспалительную и антипролиферативную активность, чем их исходные соединения эллагитаннины и эллаговая кислота [144], тогда как 3- (3-гидроксифенил)пропановая кислота участвует в защитном эффекте экстракт полифенолов виноградных косточек против нейродегенеративных заболеваний [164]. Напротив, антиоксидантные и антипролиферативные способности метаболитов флавоноидов, а именно производных фенилпропионовой, фенилуксусной и гидроксибензойной кислот, были ниже по сравнению с их исходными соединениями [37,51].

Потенциальная роль метаболитов ПК микробного происхождения в борьбе с инфекцией SARS-CoV-2 вытекает из исследований протокатеховой кислоты. После приема человеком клюквенного сока уровни протокатеховой кислоты в плазме повышались и более тесно коррелировали с антиоксидантной способностью плазмы, чем ее исходный PC [108]. Кроме того, модуляция функции макрофагов протокатеховой кислотой в основном ответственна за антиатерогенные эффекты диетического цианидин-3-глюкозида в модели атеросклероза на мышах [163]. Кроме того, было показано, что протокатеховая кислота ослабляет воспалительную реакцию и увеличивает клиренс вируса и выживаемость мышей, зараженных вирусом гриппа H9N2 [122].

Другая сторона взаимодействия между PC и кишечной микробиотой — изменение формы первого с помощью диетических фенолов с эффектом, подобным пребиотикам [28]. Такой эффект был связан с несколькими преимуществами, вызванными фенолами, включая улучшение гомеостаза кишечника [104] и иммунного ответа, среди других соответствующих биологических эффектов [72] (рис. 2). Эти эффекты, подобные пребиотикам, могут иметь особое значение для терапии SARS-CoV-2, поскольку проблемы с желудочно-кишечным трактом были зарегистрированы примерно у 50 процентов пациентов в многоцентровом исследовании в провинции Хубэй, а диарея была зарегистрирована у 17 процентов пациентов [57]. Дополнительное питание с растворимыми пищевыми волокнами, которые являются классическими пребиотиками, и даже с пробиотиками, было рекомендовано для нутритивной терапии во время выздоровления пациентов с COVID-19 в критическом состоянии [102,118]. Более того, у пациентов с COVID-19 наблюдался дисбиоз кишечника, характеризующийся снижением разнообразия и обилия кишечной микробиоты [57,190], что может представлять собой потенциальную цель для использования ПК (рис. 2). В поддержку этой гипотезы было показано, что ресвератрол [29] и некоторые олигомеры ресвератрола [184] облегчают диарею, вызванную ротавирусом, на животных моделях. Ингибирование эпителиальных Ca2 плюс-активированных Cl– каналов способствует антисекреторному и антиподвижному защитному действию этих PC [184] (Fig. 2).

Рецепторы ACE2, которые, как известно, опосредуют проникновение SARS-CoV-2 в клетки животных [145], в высокой степени экспрессируются в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). Было продемонстрировано, что восстановление микробиоты кишечника у гнотобиотических крыс снижает экспрессию ACE2 в толстой кишке по сравнению с таковой у стерильных крыс [178], что свидетельствует о том, что экспрессия ACE2 в толстой кишке модулируется микробиотой кишечника. Поскольку ПК увеличивал численность и разнообразие кишечной микробиоты в пользу роста пробиотических бактерий [149], изменение формы кишечной микробиоты с помощью ПК могло предположительно модулировать попадание SARS-CoV -2 в организм хозяина (рис. 2).

Кроме того, тяжесть COVID-19 продемонстрировала связь с 23 бактериальными таксонами из образцов фекалий, в основном из типа Firmicutes [190]. Clostridium ramosum и Clostridium hathewayi были положительно связаны с тяжестью COVID-19, в то время как бактерия Erysipelotrichaceae продемонстрировала сильную положительную связь с фекальной нагрузкой SARS-CoV-2 [190]. Сообщается, что эти виды Clostridium связаны с бактериемией человека [40,46]. Кроме того, фекальная нагрузка SARS-CoV-2 пациентов с COVID-19 демонстрирует обратную связь с некоторыми видами Bacteroides [190], которые, как сообщается, снижают экспрессию ACE2 в кишечнике мышей [53]. ]. Эти данные свидетельствуют о том, что виды Bacteroides, вероятно, способствуют борьбе с инфекцией SARS-CoV-2, препятствуя проникновению вируса через ACE2 [190]. Согласно недавнему обзору, некоторые продукты, богатые ФХ и ФХ, такие как куркумин, ресвератрол, полимерные проантоцианидины, деалкоголизированное красное вино и зеленый чай, снижают соотношение Firmicutes/Bacteroides в кале [72]. Учитывая причинно-следственную связь между кишечным бактериальным профилем и прогнозом COVID-19, ожидается, что ПК снизит вирусную нагрузку и тяжесть COVID-19 (рис. 2).

Исследования in vitro, модели на животных и клинические испытания накапливают доказательства того, что ФХ, особенно гидролизуемые и конденсированные танины, могут оказывать пребиотические эффекты, способствуя росту лактобацилл и бифидобактерий [28,38], которые играют ключевую роль в регуляции местные и системные иммунные реакции [147]. Таким образом, ожидается, что потребление ПК будет модулировать экологию кишечной микробиоты у пациентов с COVID-19, чтобы обеспечить сбалансированный иммунный ответ против SARS-CoV-2. Механизмы, лежащие в основе пребиотического действия ПК, до сих пор полностью не выяснены, хотя предполагается, что они включают фрагменты сахара в качестве источника энергии или селективные антимикробные эффекты против патогенных бактерий, основанные на хелатообразовании железа, антиадгезивной активности и инактивации мембранных белков, которые будет способствовать росту пробиотических бактерий и изменению микробиоты кишечника [28].

Изменение формы кишечной микробиоты увеличивает выработку короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), таких как ацетат, пропионат и бутират, которые, как было показано, подавляют провоспалительные цитокины, улучшая системный иммунный ответ после кишечной абсорбции [78] (рис. 2). Этот механизм может быть особенно важен для противодействия воспалительному шторму, связанному с SARS-CoV-2-, который обычно связан с ОРДС [147]. Примечательно, что растворимый ФХ и в основном связанный с матриксом ФХ из фруктов увеличивали выработку SCFA с калом как in vitro [116,129], так и in vivo [28,104]. Эксперимент с фекальным переносом, проведенный недавно на мышах, продемонстрировал, что изменения в микробиоте кишечника были ответственны за легочную пневмококковую инфекцию, вторичную по отношению к вирусной инфекции гриппа А [142]. Пероральное добавление ацетата, который является преобладающим SCFA, продуцируемым кишечной микробиотой, уменьшало воздействие этой бактериальной инфекции за счет модуляции активности альвеолярных макрофагов [142]. Эти данные указывают на то, что SCFAs являются значимыми терапевтическими агентами против осложнений вирусных респираторных инфекций и усиливают участие оси кишечник-легкие в этих патологиях (рис. 2). Ось кишечник-легкие представляет собой двустороннее взаимодействие, при котором на функцию и иммунный гомеостаз легких могут влиять метаболиты кишечной микробиоты и наоборот [26].

Дисбиоз, связанный с COVID-19- [57], потенциально влияет на профиль метаболитов ПК микробного происхождения, и поэтому его следует тщательно оценивать при рассмотрении ПК в качестве дополнения к лечению SARS-CoV-2 (рис. 2). Фекальные виды Clostridium, которые положительно связаны с тяжелыми случаями COVID-19 [190], также участвуют в кишечном метаболизме PC [28]. Более того, новые данные показывают, что индивидуальные различия в экологии микробиоты кишечника приводят к различным профилям постбиотиков фенольного происхождения, которые могут играть ключевую роль в биологических эффектах ПК. Различные метаболические профили, названные метаботипами, были идентифицированы для эллагитаннинов/эллаговой кислоты [28] и изофлавона даидзеина [106], что указывает на актуальность персонализированного питания и фармакологической терапии.

Несмотря на общее снижение количества кишечной микробиоты у пациентов с SARS-CoV-2, в фекалиях также наблюдается повышенное относительное количество условно-патогенных бактерий, таких как виды Rothia и Streptococcus [57], которые обычно связаны с повышенной восприимчивостью к вторичная бактериальная инфекция легких у пациентов с ослабленным иммунитетом [100] и у пациентов, страдающих другими респираторными вирусными инфекциями [148]. И наоборот, было продемонстрировано, что гриппозная инфекция изменяет микробиом кишечника путем мобилизации иммунных клеток легкого (Т-клеток) в тонкий кишечник, где эти клетки стимулируют выработку IFN- [34]. Эти данные подтверждают участие оси кишечник-легкие в связывании дисфункций желудочно-кишечного тракта и легких при респираторных инфекциях, включая COVID-19. Более того, модуляция кишечной ACE2 кишечной микробиотой подтверждает, что ось кишечник-легкие, вероятно, вовлечена в инфекцию COVID-19 [178]. Таким образом, диетическая модуляция кишечной микробиоты может быть многообещающим подходом к лечению инфекции COVID-19, как недавно было предложено в исследовании, рекомендующем пищевые волокна и пробиотики [26].

Как показано на рис. 2, данные, обсуждаемые в этом разделе, указывают на то, что микробиота кишечника, вероятно, играет ключевую роль в предполагаемых эффектах PC против инфекции SARS-CoV-2. Таким образом, микробиота кишечника может обеспечивать метаболические пути либо для производства специфических биоактивных постбиотиков, полученных из ПК, либо быть направленной на модулирование иммунного ответа, что приводит к снижению вирусной инфекции и заболеваемости. Различные постбиотики, полученные из ПК, обладают высокими антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, которые могут быть потенциально полезными против инфекции SARS-CoV-2. Кроме того, было продемонстрировано, что изменение кишечной микробиоты с помощью ПК запускает различные механизмы, которые могут способствовать снижению инфекции SARS-CoV-2, такие как снижение экспрессии кишечного ACE2, повышение продукции SCFAs и контроль над условно-патогенными бактериями. . Изменение микробиоты кишечника с помощью ПК может даже модулировать респираторные осложнения инфекции SARS-CoV-2 через ось кишечник-легкие.

8. Вопросы безопасности

Помимо естественного присутствия во фруктах и ​​овощах, ФХ также присутствует в пищевых добавках для окрашивания и улучшения здоровья. ПК также доступен в виде таблеток, капсул или порошковых пищевых добавок. Большинство ПК не имеют достаточных токсикологических исследований, проведенных на животных, чтобы определить конкретную допустимую суточную дозу (ДСП) для безопасного потребления человеком. Тем не менее, ФХ и продукты, богатые ФХ, обычно считаются безопасными на основании эмпирических данных об их регулярном потреблении в качестве натуральных компонентов пищи и многочисленных исследованиях на животных, показывающих их благотворное влияние на здоровье. Токсикологические оценки, доступные для нескольких выбранных ПК, обсуждаются ниже. В целом кверцетин, по-видимому, хорошо переносится людьми при пероральном употреблении, со значительно низкой частотой побочных эффектов, наблюдаемых при дозах до 1500 мг в день [7]. В западных диетах предполагаемая суточная доза кверцетина колеблется от 3 до 40 мг (эквиваленты агликона), в то время как рекомендуемая суточная доза агликона кверцетина через пищевые добавки обычно составляет около 500 мг. В 2010 году пищевой ингредиент кверцетин высокой чистоты был признан GRAS («общепризнанным безопасным») при предполагаемых условиях использования Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). В этой оценке высокое потребление в пределах расчетной ДСП 19–22 мг/кг массы тела также считалось безопасным, что эквивалентно 1330–1540 мг кверцетина в день для взрослого человека 70- кг [44]. Исследование хронической токсичности показало, что у крыс, получавших 40, 400 или 1900 мг кверцетина в день в течение двух лет, наблюдалось дозозависимое увеличение хронической нефропатии и несколько повышенная частота очаговой гиперплазии эпителия почечных канальцев. Более того, более высокая частота аденом почек наблюдалась у самцов крыс при дозах кверцетина 400 и 1900 мг/сут [157].

Ресвератрол, потребление которого с пищей составляет 6–8 мг/день [20], присутствует в коммерческих пищевых добавках в количестве 50–500 мг транс-ресвератрола [140]. В исследовании ресвератрол и нутрицевтический препарат, содержащий ресвератрол (Longevinex), не проявляли никаких признаков токсичности у крыс Sprague-Dawley, получавших ежедневные дозы 50 и 100 мг в течение 28 дней. Другой препарат, содержащий транс-ресвератрол высокой чистоты (resVida), проявлял низкую пероральную токсичность, хотя высокие дозы (2–3 г/кг массы тела в день) оказывали неблагоприятное воздействие на почки и мочевой пузырь у животных. У людей, получавших высокие дозы (2,5 г или 5 г в день) ресвератрола в течение 29 дней, наблюдались частые желудочно-кишечные расстройства/диарея [160]. На основании исследований NOAEL суточная доза ресвератрола в 450 мг считалась безопасной для человека с массой 60- кг с использованием 10-кратного коэффициента безопасности [170].

Сообщается, что куркумин эффективен, безопасен и хорошо переносится при различных хронических заболеваниях в испытаниях на людях [81]. Клинические испытания с участием здоровых людей показали, что куркумин вызывал 50-процентное сокращение желчного пузыря при дозировке 40 мг/день [133]. Несмотря на это, JECFA (Объединенный комитет экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам) и EFSA (Европейское управление по безопасности пищевых продуктов) установили ДСП для куркумина до 3 мг/кг массы тела, что эквивалентно 210 мг/день для {{6 }}кг взрослый [76].

EGCG является основным PC в зеленом чае. Токсикологические исследования продемонстрировали гепатотоксичность, связанную с потреблением от 140 до 1000 мг/день EGCG [120]. 13-Недельное исследование на крысах и собаках показало, что NOAEL составляет 500 мг/кг массы тела/день для EGCG [68]. Принимая во внимание расчеты чистоты и коэффициента безопасности, это исследование показало, что ADI составляет 4,6 мг/кг мт/день для EGCG, что эквивалентно 322 мг EGCG/день для взрослого человека 70- кг. Другие исследования токсичности EGCG, проведенные как на животных, так и на людях, были недавно проанализированы, и было сообщено, что прием 338 мг EGCG/день безопасен [62]. Кроме того, европейские регулирующие органы предложили ежедневные ограничения EGCG для добавок, которые варьируются от 300 до 1600 мг/день [180].

Хотя существующие исследования показывают, что высокие дозы безопасны для большинства диетических ПК, ожидается, что при использовании диетических ПК в качестве адъювантной терапии для беременных пациентов с COVID-19 возникают соответствующие опасения. Рекомендуется ограничить потребление продуктов и добавок, богатых ФХ, в третьем триместре беременности из-за их связи с сужением протоков в сердце плода [59]. Этот эффект, вероятно, опосредован противовоспалительными механизмами и характерен для нестероидных противовоспалительных препаратов [59]. Таким образом, возможное возникновение токсичности во время диетических подходов с ПК для лечения COVID-19 следует учитывать до того, как будет сделан окончательный вывод о клиническом использовании ПК.

9. Лекарственные взаимодействия

Сложные взаимодействия между пищевыми питательными веществами/нутрицевтиками и терапевтическими препаратами еще не выяснены. Тем не менее, ПК может изменять эффективность фармакологической терапии, влияя на всасывание и биодоступность лекарств, поскольку ПК конкурирует с переносчиками лекарств и метаболизирующими ферментами. Транспортеры лекарств в основном представлены АТФ-связывающей кассетой (ABC) и транспортерами растворенных веществ (SLC), которые играют ключевую роль в абсорбции и утилизации лекарств, тем самым определяя безопасность и эффективность лекарств (Li et al., 2016). Ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, включают кишечные и печеночные ферменты цитохрома P (CYP), глюкуронозилтрансферазы (UGT) и сульфотрансферазы. ПК может изменять фармакокинетику некоторых лекарств путем ингибирования транспортеров или модулирования экспрессии транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарства. Флавоноиды, являющиеся субстратами УГТ, при употреблении в сочетании с некоторыми препаратами могут ингибировать глюкуронирование препаратов в результате конкурентного ингибирования [82].

При разработке стратегии питания на основе ПК для терапии COVID- 19 необходимо учитывать взаимодействие ПК с многочисленными терапевтическими препаратами, такими как те, которые используются для контроля проявлений COVID-19 (противовирусные препараты, антибиотики и глюкокортикоиды). считается. Было показано, что экстракт зеленого чая (содержащий 100 мкМ EGCG) ингибирует переносчики лекарств OATP1A1 и OATP1A2 in vitro [75]. Поскольку эти транспортные белки участвуют в транспорте фторхинолонов и антиретровирусных препаратов, следует избегать применения экстракта зеленого чая при использовании этих препаратов [11]. С другой стороны, экстракты лука и чеснока, богатые ФХ, усиливали эффективность стрептомицина и хлорамфеникола in vitro [97]. В исследовании у кроликов, получавших антибиотик норфлоксацин (100 мг/кг массы тела перорально) после предварительной обработки куркумином (60 мг/кг массы тела в день, 3 дня, перорально), наблюдалось повышение уровня норфлоксацина в плазме [125]. С практической точки зрения продолжение лечения куркумином привело к снижению поддерживающей дозы и нагрузочной дозы норфлоксацина на 24% и 26% соответственно [125]. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при длительном применении куркумина и норфлоксацина, чтобы избежать усиления побочных эффектов норфлоксацина.

Что касается противовирусных препаратов, то флавоноиды чеснока по-разному влияют на печеночную фармакокинетику саквинавира и дарунавира [13]. Кроме того, хроническое употребление зверобоя, источника флавоноидов, может значительно снизить абсорбцию и биодоступность индинавира у человека. Было показано, что растения, богатые фенолами, а именно зверобой и солодка уральская, снижают биодоступность препаратов мидазолама и лидокаина, соответственно, которые используются для оротрахеальной интубации у пациентов с COVID-19 (Barnes et al. , 2001; Танг и др., 2009). Насколько нам известно, в настоящее время нет исследований взаимодействия между глюкокортикоидами и ПК.

Помимо препаратов, используемых для противодействия проявлениям COVID{{0}}, следует также оценивать взаимодействие с ПК при лечении пациентов с сопутствующими заболеваниями (хроническими заболеваниями, такими как диабет, сердечно-сосудистые и респираторные заболевания) для непрерывного применения. Действительно, сообщалось, что однократные или повторные суточные дозы кверцетина от 0,6 до 300 мг кверцетина/кг массы тела повышают биодоступность препаратов, используемых пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями, таких как дигоксин, ранолазин, валсартан, верапамил и дилтиазем. С другой стороны, биодоступность симвастатина снижалась при пероральном приеме кверцетина [7]. Что касается лечения диабета, кверцетин (10 мг/кг) увеличивал биодоступность пиоглитазона при внутривенном и пероральном введении на 25-75% у самок крыс [156]. Тем не менее, текущих данных о взаимодействии ПК с этими препаратами недостаточно, и поэтому субъектам, получающим эти методы лечения, рекомендуется соблюдать осторожность при приеме ПК.

10. Выводы

Как показано на рис. 3, было продемонстрировано, что многочисленные ПК оказывают множественное воздействие, которое может смягчить проявления COVID-19, включая противовирусное, антиоксидантное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Поскольку биодоступность большинства диетических ПК ограничена, генно-опосредованные антиоксидантные, противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты, скорее всего, ответственны за системные эффекты ПК против инфекции SARS-CoV-2. Тем не менее, прямое противовирусное и антиоксидантное действие может проявляться в желудочно-кишечном тракте, где ФХ встречается в высоких концентрациях. Более того, взаимодействие между ПК и микробиотой кишечника, которое включает выработку постбиотиков, полученных из ПК, и изменение формы микробиоты кишечника, приводит к активации различных метаболических и сигнальных путей, которые предположительно усиливают антиоксидантный и иммунный ответ хозяина против SARS-CoV{{ 9}} инфекции. Примечательно, что некоторые из эффектов и механизмов, обсуждаемых в настоящем обзоре, также имеют отношение к потенциальному защитному эффекту ПК против других вирусных заболеваний, в том числе вызванных респираторными вирусами и CoV, отличными от SARS-CoV-2.

Несмотря на многообещающие цели, определенные для использования ПК для противодействия инфекции SARS-CoV-2, вопросы безопасности, связанные с ПК и их взаимодействием с другими терапевтическими препаратами, необходимо учитывать при разработке стратегии диетического подхода с использованием ПК. Кроме того, безопасное и рациональное использование диетического ПК зависит от дальнейшего понимания того, как заболевание COVID-19 влияет на микробиоту кишечника и его потенциальное влияние на благотворное влияние ПК. Более того, уникальный профиль микробиома различных фенольных метаботипов человека может давать разные ответы, что указывает на необходимость планирования персонализированных подходов.

11. Ограничения и перспективы

Хотя настоящее исследование предлагает много полезной информации о предполагаемой роли ПК в проявлениях COVID-19, необходимо отметить важное ограничение этого исследования, т. е. отсутствие клинических испытаний, оценивающих использование соединений ПК при COVID{ {1}} пациентов. На сегодняшний день завершено только одно клиническое исследование, выявившее положительное влияние куркумина (в наномицеллярной форме) на снижение воспалительных проявлений у пациентов с COVID-19 [159]. Хотя в настоящее время проводятся и другие клинические испытания, они касаются эффектов экстрактов растений, содержащих ФХ, а не эффектов изолированного ФХ.

на ПК. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования противовирусных эффектов ПК на животных моделях или клинические испытания для дальнейшего подтверждения многообещающих результатов in silico и in vitro в отношении противовирусных эффектов определенных ПК. Более того, поскольку ФХ может проявлять определенный уровень токсичности и может взаимодействовать с препаратами, используемыми для лечения COVID-19, необходимо провести исследования in vivo для определения безопасных уровней доз ФХ для терапевтического применения. После того, как эта оценка будет завершена, следующим шагом должно стать проведение клинических испытаний на людях для определения безопасности использования PC Inhumans.

Некоторые из потенциальных защитных механизмов РПЖ от инфекции COVID-19, вероятно, зависят от двустороннего взаимодействия между РПЖ и микробиотой кишечника. Таким образом, дальнейшее понимание того, как COVID-19 влияет на микробиоту кишечника, и влияние этих изменений на трансформацию ПК во время пищеварения, также было бы полезно для разработки рационального использования ПК в качестве дополнения к-19терапии COVID.

Поскольку PC становится главным действующим лицом нутрицевтического сценария для COVID-19, без обширных исследований на людях, настоящий обзор может послужить основой для разработки клинических испытаний в этом отношении.

Благодарности

CIA для индивидуального гранта CEECIND/04801/2017. Программа iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 и UIDP/04462/2020, финансовая поддержка которой осуществляется Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, за счет национальных фондов. Также выражается благодарность за финансирование программы INTERFACE через Фонд инноваций, технологий и экономики замкнутого цикла (FITEC). Авторы благодарят диетолога AllanaV. Brasil за любезную помощь в рисовании рисунка 3 и графического реферата.

Заявление о конкурирующих интересах

Авторы заявляют никакого конфликта интересов.

Дополнительный материал

Дополнительные материалы, связанные с этой статьей, можно найти в онлайн-версии по адресу doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.

Паула Р. Аугусти a, ∗, Грейси М. М. Контерато b, Кристиан К. Денардинк, Инес Д. Празерес d, e, Ана Тереза ​​Серра d, e, Мария Р. Бронза d, e, f, Татьяна Эмануэлли g

a Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Федеральный университет Риу-Гранди-ду-Сул (UFRGS), Порту-Алегри, РС, Бразилия

b Laboratorio de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Федеральный университет Санта-Катарины, Кампус де Куритибанос, Куритибанос, Южная Каролина, Бразилия

c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Бразилия

d iBET, Институт экспериментальной биологии

e Tecnológica, Oeiras, Португалия e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugal

f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Лиссабон, Португалия

g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Analises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Федеральный университет Санта-Мария, Санта-Мария, RS, Бразилия

использованная литература

[1] Абба Ю., Хассим Х., Хамза Х., Нурдин М.М. Противовирусная активность ресвератрола в отношении вирусов человека и животных. Adv Virol 2015; 2015:184241. дои: 10.1155/2015/184241.

[2] Ахмад С.Ф., Аттиа С.М., Бахит С.А., Зохейр КМА, Ансари М.А. и др. Нарингин ослабляет развитие индуцированного каррагинаном острого воспаления легких посредством ингибирования NF-κb, STAT3 и провоспалительных медиаторов, а также усиления IκB и противовоспалительных цитокинов. Воспаление 2015; 38: 846–57. doi:10.1007/с10753-014-9994-г.

[3] Алмейда А.Ф., Борге Г.И.А., Пискула М., Тудосе А., Тудоряну Л., Валентова К. и др. Биодоступность кверцетина у людей с акцентом на индивидуальные различия. Комплексное издание Rev Food Sci Food Safety 2018;17(3):714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.

[4] Алмейда Л., Вас-да-Сильва М., Фалькао А., Соареш Э., Коста Р., Лурейру А.И. и др. Фармакокинетика и профиль безопасности транс-ресвератрола в исследовании многократного приема на здоровых добровольцах. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi: 10.1002/mnfr.200800177.

[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajstic N. SAR и QSAR антиоксидантной активности флавоноидов. Curr Med Chem 2007; 14:827–45. doi:10.2174/092986707780090954.

[6] Ананд П., Куннумаккара А.Б., Ньюман Р.А., Аггарвал Б.Б. Биодоступность куркумина: проблемы и перспективы. Curr Med Chem 2013;20(20):2572–82. дои: 10.2174/09298673113209990120.

[7] Андрес С., Певни С., Цигенхаген Р., Бахия Н., Шефер Б., Хирш-Эрнст К.И. и др. Аспекты безопасности при использовании кверцетина в качестве пищевой добавки. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi: 10.1002/mnfr.201700447.

[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M, et al. Могут ли полифенолы сыграть роль в борьбе с коронавирусной инфекцией? Обзор доказательств in vitro. Front Med 2020; 7:1–7 мая. doi:10.3389/fmed.2020.00240.

[9] Апарисио-Сото М., Редху Д., Санчес-Идальго М., Бабина М. Полифенолы, полученные из оливкового масла, эффективно ослабляют воспалительные реакции кератиноцитов человека, вмешиваясь в путь NF-κB. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.

[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Димеры процианидина метаболизируются микробиотой человека с 2-(3,4- дигидроксифенил)уксусной кислотой и 5-( 3,4-дигидроксифенил)- - валеролактон в качестве основных метаболитов. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084–92. дои: 10.1021/jf803059z.

[11] Ашер Г.Н., Корбетт А.Х., Хоук Р.Л. Общие травяные пищевые добавки-лекарственные взаимодействия. Am Family Phys 2017; 96 (2): 101–7.

[12] Асикава К., Маджумдар С., Банерджи С., Бхарти А.С., Шишодия С., Аггарвал Б.Б. Пикеатаннол ингибирует TNF-индуцированную активацию NF-kB и опосредованную NF-kB экспрессию генов посредством подавления киназы IkB и фосфорилирования p65. J Im Immunol 2002;169(11):6490–7. doi:10.4049/jиммунол.169.11.6490.

[13] Бергинц К., Милисав И., Кристл А. Флавоноиды чеснока и сероорганические соединения: влияние на печеночную фармакокинетику саквинавира и дарунавира. Препарат Метаб Фармакокинетика 2010;25(6):521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.

[14] Боде Л.М., Бунзел Д., Хуч М., Чо Г.С., Руланд Д., Бунзел М. и др. Метаболизм транс-ресвератрола микробиотой кишечника человека in vivo и in vitro. Am J Clin Nutrit 2013; 97 (2): 295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.

[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Кверцетин и витамин С: экспериментальная синергетическая терапия для профилактики и лечения заболевания, связанного с SARS-CoV-2 (COVID-19). Фронт Иммунол 2020; 11:1–11 июня. doi: 10.3389/fifimmu.2020.01451.

[16] Бурак С., Брюлль В., Ланггут П., Циммерманн Б. Ф., Стоффель-Вагнер Б., Саузен У. и др. Более высокие уровни кверцетина в плазме после перорального приема экстракта кожуры лука по сравнению с чистым дигидратом кверцетина у людей. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi:10.1007/s00394-015-1084-x.

[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL и др. Биодоступность катехинов чая и ее улучшение. Молекулы 2018;23(9):10–13. doi:10.3390/ молекулы23092346.

[18] Чеккини Р., Чеккини А.Л. Патогенез инфекции SARS-CoV-2 связан с окислительным стрессом как реакцией на агрессию. Med Hypotheses 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.

[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Модель инфекции Pseudomonas aeruginosa эпителиальных клеток легких 1. Can J Physiol Pharmacol 2013; 255: 248–55 Январь.

[20] Чачай В.С., Киркпатрик К.М.Дж., Хикман И.Дж., Фергюсон М., Принс Д.Б., Мартин Д.Х. Ресвератрол - таблетки для замены здорового питания? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.x.

[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala Mara AT, et al. Редокс-модулирующие средства в лечении вирусных инфекций. Int J Mol Sci 2020;21(11):1–21. дои: 10.3390/ijms21114084.

[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH и др. Ингибирование активности SARS-CoV 3C-подобной протеазы теафлавин-3,3-галлатом (TF3). Основанный на фактических данных дополнительный альтернативный медицинский 2005; 2 (2): 209–15. дои: 10.1093/ecam/neh081.

[23] Чен С., Цукерман Д.М., Брантли С., Шарп М., Чайлдресс К., Хойчик Э., Пендлтон А.Р. Экстракты Sambucus nigra ингибируют вирус инфекционного бронхита на ранней стадии репликации. BMC Vet Res 2014; 10:24. дои: 10.1186/ 1746-6148-10-24.

[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. Ресвератрол защищает от окислительного повреждения, вызванного триоксидом мышьяка, путем поддержания гомеостаза глутатиона и ингибирования прогрессирования апоптоза. Physiol Behav 2016;176(12):139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

[25] Чен Дж., Ян Дж., Ма Л., Ли Дж., Шахзад Н., Ким С.К. Взаимосвязь структура-антиоксидантная активность метокси, фенольных гидроксилов и карбоксильных групп фенолокислот. Научный представитель 2020; 10: 2611. doi:10.1038/s41598-020-59451-z.

[26] Конте Л., Торальдо Д.М. Воздействие на ось микробиоты кишечника и легких с помощью диеты с высоким содержанием клетчатки и пробиотиков может оказывать противовоспалительное действие при инфекции COVID-19. Therapeut Adv Respir Dis 2020; 14:1–5. doi:10.1177/1753466620937170. [27] Коперчини Ф., Чиовато Л., Кроче Л., Магри Ф., Ротонди М. Цитокиновый шторм при COVID-19: обзор участия системы хемокин/хемокиновый рецептор. Cytokine Growth Factor Rev 2020; 53:25–32 мая. дои: 10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.

[28] Кортес-Мартин А., Сельма М.В., Томас-Барберан Ф.А., Гонсалес-Сарриас А., Эспин Х.С. Где разгадать загадку полифенолов и здоровья? Постбиотики и кишечная микробиота связаны с метаботипами человека. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Tsilingiri. doi: 10.1002/mnfr.201900952.

[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y и др. Защитные эффекты и иммуномодуляция у поросят, инфицированных ротавирусом, после приема ресвератрола. PLoS One 2018; 13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.

[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Биодоступность полифенолов: статус и противоречия. Int J Mol Sci 2010;11(4):1321–42. дои: 10.3390/ijms11041321.

[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. Мальвидин ослабляет боль и воспаление у крыс с остеоартритом путем подавления сигнального пути NF-κB. Inflflamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10.1007/s00011-017-1087-1096.

[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Пищевые (поли)фенольные смолы для здоровья человека: структура, биодоступность и доказательства защитного действия против хронических заболеваний. Антиоксиданты и передача сигналов окислительно-восстановительного потенциала 2013;18(14):1818–92. doi: 10.1089/ars.2012.4581.

[33] Дельгадо-Рош Л., Места Ф. Окислительный стресс как ключевой фактор инфекции тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV). Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L, et al. Вирус гриппа влияет на кишечную микробиоту и вторичную сальмонеллезную инфекцию в кишечнике через интерфероны I типа. PLoS Pathogens 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/журнал.ppat.1005572.

[35] Дун В.В., Лю Ю.Дж., Лв З., Мао Ю.Ф., Ван Ю.В., Чжу С.Ю. и др. Защита эндотелиального барьера легких с помощью ресвератрола включает ингибирование высвобождения HMGB1 и HMGB1-индуцированного митохондриального окислительного повреждения через механизм, зависимый от Nrf2-. Free Rad Biol Med 2015; 88 (Часть B): 404–16. дои: 10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.

[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS, et al. Галлат эпигаллокатехина (EGCG) является наиболее эффективным полифенолом зеленого чая для химиопрофилактики рака. Питательные вещества 2012;4(11):1679–91. дои: 10.3390/nu4111679.

[37] Dueñas M, Surco-Laos F, Gonzalez-Manzano S, Gonzalez-Paramás AM, Santos Buelga C. Антиоксидантные свойства основных метаболитов кверцетина. Eur Food Res Technol 2011; 232:103–11. doi:10.1007/с00217-010-1363-г.

[38] Дуэньяс М., Муньос-Гонсалес И., Куэва С., Хименес-Хирон А., Санчес-Патан Ф., Сантос-Буэльга С. и др. Обзор модуляции кишечной микробиоты диетическими полифенолами. BioMed Res Int 2015:850902 2015. дои: 10.1155/2015/850902.

[39] Эль Каламуни С., Фруменс Э., Бос С., Терпин Дж., Нативил Б., Харраби В. и др. Подрыв противовирусной активности гемоксигеназы-1 вирусом Зика. Вирусы 2019;11(1):1–13. дои: 10.3390/v11010002.

[40] Эльсайед С., Чжан К. Инфекция человека, вызванная Clostridium hatheawayi. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. дои: 10.3201/eid1011.040006.

[41] Эспин Х.С., Гонсалес-Сарриас А., Томас-Барберан Ф.А. Микробиота кишечника: ключевой фактор терапевтического действия (поли)фенолов. Biochem Pharmacol 2017; 139:82–93 сент. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.

[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Влияние ресвератрола на функцию иммунных клеток человека. Life Sci 2001; 70 (1): 81–96. doi:10.1016/S0024-3205(01)01367-4.

[43] Ферлаццо Н., Висалли Г., Смерильо А., Кирми С., Ломбардо Г.Е., Кампилья П. и др. Флавоноидная фракция соков апельсина и бергамота защищает эпителиальные клетки легких человека от окислительного стресса, вызванного перекисью водорода. Основанный на фактических данных дополнительный альтернативный продукт Med 2015:957031 2015. дои: 10.1155/2015/957031.

[44] Управление продуктами питания и лекарствами. Уведомление GRAS для кверцетина высокой чистоты; 2010. с. 1–41.

[45] Форман Х. Дж., Дэвис К. Дж. А., Урсини Ф. Как на самом деле работают пищевые антиоксиданты: нуклеофильный тонус и парагормезис против поглощения свободных радикалов in vivo. Free Rad Biol Med 2014; 66: 24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.

[46] Форрестер Д.Д., Испания Д.А. Бактериемия Clostridium ramosum: отчет о клиническом случае и обзор литературы. Surg Infect 2014;15(3):343–6. doi: 10.1089/sur.2012.240.

[47] Фрага К.Г., Крофт К.Д., Кеннеди Д.О., Томас-Барберан Ф.А. Влияние полифенолов и других биоактивных веществ на здоровье человека. Food Function 2019;10(2):514–28. дои: 10.1039/c8fo01997e.

[48] ​​Фрага К.Г., Галлеано М., Верстратен С.В., Отейза П.И. Основные биохимические механизмы, лежащие в основе пользы полифенолов для здоровья. Mol Aspects Med 2010;31(6):435–45. doi: 10.1016/j.mam.2010.09.006.

[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P, et al. Подавление провоспалительных цитокинов в HTLV-1-инфицированных Т-клетках с помощью ресвератрола. J Exp Clin Cancer Res 2016; 35:118. doi:10.1186/s13046-016-0398-8.

[50] Гамбини Дж., Инглес М., Оласо Г., Лопес-Груэсо Р., Бонет-Коста В., Химено Малленч Л. и др. Свойства ресвератрола: исследования метаболизма, биодоступности и биологических эффектов in vitro и in vivo на животных моделях и людях. Oxidative Med Cellular Longevity 2015:837042 2015. дои: 10.1155/2015/837042.

[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y и др. Из основных фенольных кислот, образующихся при микробной ферментации человеком чая, цитрусовых и соевых флавоноидных добавок, только 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота обладает антипролиферативной активностью. Дж. Нутрит 2006;136(1):52–7. дои: 10.1093/jn/136.1.52.

[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 не приводит к «типичному» острому респираторному дистресс-синдрому. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299–300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.

[53] Гева-Заторский Н., Сефифик Э., Куа Л., Пасман Л., Тан Т.Г., Ортис-Лопес А. и соавт. Разработка микробиоты кишечника человека для иммуномодулирующих организмов. Ячейка 2017; 168 (5): 928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.

[54] Гош Р., Чакраборти А., Бисвас А., Чоудхури С. Оценка полифенолов зеленого чая в качестве основных ингибиторов протеазы (Mpro) нового коронавируса (SARS CoV -2) - исследование стыковки in silico и моделирования молекулярной динамики. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. дои: 10.1080/07391102.2020.1779818.

[55] Глинский Г.В. Трехкомпонентная комбинация агентов-кандидатов для смягчения последствий пандемии: витамин D, кверцетин и эстрадиол проявляет свойства лекарственных средств для целенаправленного смягчения последствий пандемии COVID-19, определяемой путем геномного отслеживания целей SARS-CoV-2 у человека. клетки. Биомедицина 2020;8:129. doi: 10.3390/биомедицины8050129.

[56] Гулд К.С., Листер С., Андерсен О.М., Маркхэм К.Р. Функции флавоноидов в растениях. В: Флавоноиды, химия, биохимия и приложения. Бока-Ратон: CRC Press; 2006. с. 397–442.

[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L и др. Изменения микробиоты кишечника у пациентов с COVID-19 или гриппом H1N1. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.

[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. Фракция нарирутина из кожуры цитрусовых ослабляет стимулированную LPS воспалительную реакцию посредством ингибирования активации NF-kB и MAPK. Food Chem Toxicol 2012;50(10):3498–504. дои: 10. 1016/j.fct.2012.07.007.

[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P, et al. Богатые полифенолами продукты питания в целом и влияние на беременность: обзор. Drug Chem Toxicol 2017;40(3):368–74. дои: 10.1080/01480545.2016.1212365.

[60] Хирано Т., Мураками М. COVID-19: новый вирус, но знакомый синдром высвобождения рецепторов и цитокинов. Иммунитет 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.

[61] Хоффманн М., Кляйне-Вебер Х., Шредер С., Крюгер Н., Херрлер Т., Эриксен С. и др. Проникновение клеток SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически доказанным ингибитором протеазы. Ячейка 2020;181(2):271–280.e8. дои: 10. 1016/j.cell.2020.02.052.

[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. Безопасность потребления зеленого чая и экстракта зеленого чая у взрослых – результаты систематического обзора. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018; 95:412–33 марта. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.

[63] Уге-Каскеро А., Морено-Састре М., Лопес-Мендес Т.Б., Гаинза Э., Педрас Х.Л. Инкапсуляция олеуропеина в наноструктурированные липидные носители: биосовместимость и антиоксидантная эффективность в эпителиальных клетках легких. Фармацевтика 2020;12(5):429. doi:10.3390/фармацевтика12050429.

[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS и другие. Каурановые дитерпены из Isodon japonicus ингибируют выработку оксида азота и простагландина E2 и активацию NF-κB в стимулированных LPS клетках макрофагов RAW264.7. Планта Медика 2001;67(5):406–10.

[65] Хайбертсон Б.М., Гао Б., Бозе С., МакКорд Дж.М. Фитохимическая комбинация PB125 активирует путь Nrf2 и вызывает клеточную защиту от окислительного повреждения. Антиоксиданты 2019;8(5):1–21. дои: 10.3390/antiox8050119.