Старение клеток мозга, вызванное ионизирующим излучением, и возможные молекулярные механизмы, лежащие в основе. Часть 3

Способ, которым аутофагия поддерживает выработку белка, включает в себя содействие неправильному сворачиванию и деградации агрегированных белков. Контроль качества митохондрий включает удаление поврежденных митохондрий посредством аутофагии.

Важность аутофагии для поддержания здоровья организма широко признана в академических кругах. Помимо своей роли в поддержании здоровья, он также играет важную роль в поддержании памяти.

Механизм аутофагии — важный процесс удаления продуктов метаболизма из клеток. Он поддерживает здоровье организма, разрушая мертвые части клеток и выделяя новые полезные питательные вещества. Исследования показали, что аутофагия также способствует выживанию нейронов и устранению белковых бляшек, образующихся в результате токсической агрегации. Эти бляшки действуют так, как будто блокируют каналы связи между нейронами, что приводит к таким проблемам, как потеря памяти.

С возрастом функция аутофагического механизма также снижается. Это снижение не только влияет на иммунитет и обмен веществ организма, но также отрицательно влияет на функцию и здоровье нейронов. Эти проблемы приведут к снижению когнитивных функций и возникновению нейродегенеративных заболеваний у пожилых людей. Следовательно, если аутофагию можно усилить, она сможет задержать старение органов и мозга человека, улучшить здоровье клеток и улучшить память и когнитивные способности.

Чтобы улучшить функцию аутофагии, мы можем внести некоторые простые изменения в образ жизни, такие как изменение привычек питания, увеличение физических упражнений и поддержание достаточного сна. Кроме того, было доказано, что некоторые лекарства способствуют активности механизма аутофагии, например, использование больших доз витамина D для стимулирования аутофагии и улучшения функции мозга.

Таким образом, механизм аутофагии играет важную роль в поддержании физического здоровья и памяти. Методы, усиливающие аутофагию, могут помочь людям замедлить старение тела и снизить риск нейродегенеративных заболеваний. Способствуя активности механизма аутофагии посредством здорового образа жизни и фармакологического лечения, мы можем лучше поддерживать физическое здоровье и память, а также жить лучшей жизнью. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Рецепторы груза аутофагии распознают убиквитин-модифицированные митохондрии, облегчая их секвестрацию внутри аутофагосом и опосредованное лизосомами разрушение. Молекулярный паттерн, связанный с повреждением митохондрий, также является одной из причин запуска выработки воспалительных цитокинов.

Метод аутофагии для регулирования старения заключается в содействии распаду и деградации ядерной пластинки. Свободные аминокислоты, высвобождаемые из лизосомы во время старения, поддерживают анаболическую активность, включая выработку воспалительных цитокинов, составляющих SASP (рис. 2).

3.1. Окислительный стресс

Производство эндогенных АФК является побочным продуктом регулярного клеточного метаболизма, но производство экзогенных АФК также может происходить из-за радиации и химических соединений [107]. АФК могут образовываться из нескольких источников после облучения [108]. Классическая радиобиология показывает, что по сравнению с большинством других окислительных стрессов количество АФК, образующихся при радиолизе воды, меньше, а время поддержания короче. Воздействие ионизирующего излучения приводит к генерации АФК в диапазоне 2 нм ДНК и образованию сложных DSB, тем самым вызывая высокую цитотоксичность.

Митохондриальные мембраносвязанные никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (NOX) или другие оксидазы могут иметь косвенную связь с путем DDR.

Эти оксидазы являются основным источником клеточных АФК, вызываемых окислительным стрессом. [109–111]. Радиация также может вызывать генерацию АФК из этих источников, повреждая митохондрии и стимулируя NOX или другие оксидазы [110,111], что приводит к высвобождению АТФ, активации ионных каналов [112] и пуринергической передаче сигналов [113]. Одним из примеров молекулярного паттерна, связанного с повреждением (DAMP), наблюдаемого после облучения, является экспрессия белка высокомобильного группового бокса 1 (HMGB1), хроматин-связывающего ядерного белка, который действует через передачу сигналов toll-подобного рецептора 4 (TLR4), способствуя дальнейшим АФК. производство [114].

Высокая активность АФК может напрямую разрушать макромолекулы, такие как липиды, нуклеиновые кислоты и белки. Повреждения ДНК, обычно в виде разрывов нитей и поперечных связей, приводят к геномным мутациям. Кроме того, АФК вызывают сильный окислительный стресс в пораженных клетках. В клетках окислительное повреждение зависит от концентрации АФК и баланса между относительным уровнем АФК и антиоксидантов.

Когда оксидантно-антиоксидантный баланс нарушается, возникает окислительный стресс, изменяющий и разрушающий некоторые внутриклеточные макромолекулы, как упоминалось ранее [115]. Свободнорадикальная теория старения была выдвинута Харманом в 1956 году, и впоследствии он продемонстрировал, что митохондриальное дыхание является основным эндогенный источник окислительного стресса [116]. Старение сопровождается увеличением уровня АФК и снижением активности и экспрессии антиоксидантных ферментов, включая супероксиддисмутазу, каталазу и глутатионпероксидазу [117,118].

Кроме того, радиационно-индуцированные повреждения проявляют несколько характеристик, часто типичных для клеточного износа, таких как соматические мутации, которые могут спровоцировать развитие заболеваний, связанных со старением [119]. АФК и активные формы азота (РНС) атакуют макромолекулы и вызывают окислительный стресс, и этот процесс участвует в ряде заболеваний. Также было обнаружено, что даже низкие уровни АФК и РНС могут привести к старению мозга [120]. Считается, что присущая клеткам чувствительность к радиации зависит от результирующего производства АФК.

Облучение стареющих клеток, уже содержащих большое количество активного кислорода, несомненно, приведет к подавлению антиоксидантной системы, ответственной за удаление избыточного количества метаболитов кислорода [121]. Антиоксидантная защита от терапевтических и облегченных доз ИР в крови человека снижается с возрастом [122]. Эти исследования иллюстрируют роль систем регуляции окислительного стресса в определении радиационной чувствительности стареющих клеток.

3.2. Митохондриальная дисфункция

Митохондрии присутствуют в дендритах и ​​аксонах нейронов и производят аденозинтрифосфат (АТФ), необходимый для электрохимической нейротрансмиссии, а также поддержания и восстановления клеток [123].

По мере старения клеток и организмов эффективность цепи переноса электронов (ЭТС) имеет тенденцию к снижению, увеличивая утечку электронов и снижая выработку АТФ [124]. В большинстве клеток головного мозга наблюдается постепенное накопление дисфункциональных митохондрий, что наблюдалось в сравнительных исследованиях нейронов и астроцитов у мышей разных возрастных групп [125, 126]. С возрастом дисфункция митохондрий приводит к увеличению продукции АФК, что, в свою очередь, вызывает дальнейшую деградацию митохондрий и общее повреждение клеток [127].

Основная роль активного кислорода заключается в активации компенсаторного устойчивого ответа. Если уровень АФК превышает определенный порог, возникает дисбаланс гомеостаза АФК, что в конечном итоге усугубляет возрастные повреждения [128]. Митохондриальная дисфункция также может вызывать старение по АФК-независимым путям. Дефекты митохондрий могут влиять на сигналы апоптоза, повышая восприимчивость митохондрий к стрессовым реакциям [129] и запускать воспалительную реакцию, способствуя активации воспаления, опосредованной АФК и/или связанной с проницаемостью [124].

Кроме того, дисфункциональные митохондрии могут оказывать прямое влияние на передачу сигналов в клетках и межорганные перекрестные помехи посредством негативного воздействия на интерфейс внешняя митохондриальная мембрана-эндоплазматический ретикулум [130].

Митохондрии, выделенные из ткани головного мозга животных, демонстрируют множество возрастных изменений, включая усиление окислительного повреждения митохондриальной ДНК [131], увеличение или фрагментацию митохондрий [132], увеличение количества митохондрий с деполяризующими мембранами [133] и нарушение функции ЦЭТ [134]. Мутации и делеции митохондриальной ДНК (мтДНК) у пожилых людей также могут приводить к старению [135].

Из-за окислительного микроокружения в митохондриях мтДНК лишена защитных гистонов. Эффективность механизмов репарации мтДНК также ниже, чем эффективность механизмов репарации ядерной ДНК. Следовательно, мтДНК считается основной мишенью соматических мутаций, связанных со старением [136].

Во время развития мозга аномальный разрыв митохондрий может привести к митохондриальной дисфункции и чрезмерному производству АФК, что в конечном итоге приводит к старению клеток мозга, когнитивным нарушениям и аномальному поведению [137]. Воздействие ИК может вызвать митохондриальную дисфункцию, которая косвенно запускает старение. Временной ход изменений Возникающие после воздействия пяти Гр гамма-облучения заключаются в следующем.

Во-первых, уровни клеточных АФК значительно повышаются в течение первых нескольких минут, но снижаются в течение 30 минут. В последующем через 12 ч после облучения выявляется митохондриальная дисфункция, о чем свидетельствует снижение активности никотинамидадениндинуклеотид (НАДН)дегидрогеназы, основного регулятора высвобождения АФК из внеклеточных клеток [138]. Limoli et al. исследовали потенциал митохондриальной мембраны в нестабильных клетках GM10115 после радиационного воздействия.

 Они заметили, что количество дисфункциональных митохондрий увеличивается, а потенциал митохондриальной мембраны снижается [139]. IR ионизирует молекулы воды (H2O), что в основном приводит к образованию •OH, АФК с наибольшей способностью наносить повреждения [140]. • ОН может окислять биологические молекулы, такие как белки и липиды [121,141].

Внутренняя мембрана митохондрий содержит фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин и кардиолипин, которые необходимы для оптимизации и помогают функциям различных ферментов митохондриальных ЭТЦ [142,143].

Любое изменение липидного профиля мембраны, такое как снижение содержания липидов и перекисное окисление, может привести к или усилить продукцию O2- посредством утечки электронов из ферментов ETC. Следовательно, •OH, образующийся в результате облучения, индуцирует митохондриальное окисление посредством перекисного окисления фосфолипидов, тем самым способствуя выработке O2-.

3.3. Истощение теломер

Теломеры — это особые ядерные белковые комплексы, защищающие концы линейных хромосом в эукариотических клетках. Теломеры связаны характерным полипротеиновым комплексом, называемым шелтерином [144], который предотвращает проникновение репарации ДНК в теломеры, которые в противном случае были бы «восстановлены» из-за наличия явных разрывов ДНК, что приводит к низкой способности восстанавливать повреждения ДНК в этой области.

Следовательно, повреждение теломер часто вызывает клеточное старение и/или апоптоз [145,146]. Потеря функции компонентов укрытия вызывает быстрое ослабление регенерации тканей и ускоряет старение, даже если теломеры имеют нормальную длину [147]. IR может вызывать пролиферацию клеток, апоптоз и старение, все из которых связаны с теломерами, через окислительное повреждение и разрушение ДНК.

Исследование периферической крови, полученной от 83 чернобыльских уборщиков, показало, что по сравнению с таковыми у здоровых доноров относительная длина теломер у чернобыльских уборщиков была значительно короче. Это исследование показало, что низкие дозы облучения приводили к укорочению теломер, и изменения сохранялись даже через 20 лет после облучения [148].

Старение микроглии также может быть связано с укорочением теломер. Уменьшение длины теломер в микроглии может привести к способности этих клеток адекватно реагировать на инфекцию, повреждающую ЦНС, что приводит к апоптозу [149].

Важно отметить, что в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера недостаточность питания микроглии обнаруживает наиболее сильную связь с дегенерацией тау-положительных нейронов, т. е. тау-патология связана с микроглиальной недостаточностью.

Таким образом, основной причиной нейродегенерации является не воспаление головного мозга, а отсутствие микроглиальной поддержки. Возраст микроглии может быть связан с укорочением тотеломер. Теломеры представляют собой концы эукариотических хромосом и с возрастом укорачиваются, что приводит к ощущению «репликации» в микроглии с возможностью самообновления [150]..

Исследование 20 пожилых пациентов с распространенным раком головы и шеи, проведенное Unryn et al. показали, что лучевая терапия приводила к серьезному укорочению длины теломер у всех пациентов [151].

Чжан и др. исследовали последствия дисфункции теломер посредством опосредованного теломерным фактором связывания повторов 2 (TRF2) ингибирования нейронов и митотических нервных клеток (астроцитов и клеток нейробластомы). Они продемонстрировали, что дисфункция теломер запускает DDRs и индуцирует активацию р53 и р21 и старение [152]. Клеточные реакции на ИР включают остановку контрольных точек клеточного цикла и запрограммированную гибель клеток. Поскольку в результате радиации происходят двухцепочечные разрывы ДНК, приводящие к уменьшению длины теломер, реакция на радиацию, по-видимому, является результатом ненадлежащим образом индуцированного клеточного старения [153].

Механизм, лежащий в основе ускоренного старения из-за ИР, тот же, что и механизм, лежащий в основе старения, опосредованного АФК. Радиационное повреждение теломер также похоже на окислительное повреждение, наблюдаемое в этих регионах, и приводит к дальнейшему укорочению теломер и ускоренному старению клеток. Большая доза IR может вызвать огромную гибель клеток, что приведет к некомпенсаторному делению клеток. Ускоренная пролиферация приводит к укорочению теломер, тем самым ускоряя старение всего организма, что наблюдается у лиц, подвергшихся воздействию ИК [154]. Таким образом, укорочение теломер можно рассматривать как один из механизмов, лежащих в основе радиационно-индуцированного старения [155].

3.4. Повреждение ДНК

ИР вызывает повреждение ДНК как прямым, так и косвенным путем. Прямой путь относится к ионизации ДНК за счет энергии излучения, а непрямой путь относится к образованию большого количества АФК после радиолиза молекул воды. Последний путь может вызывать повреждение ДНК посредством различных механизмов, включая повреждение и высвобождение оснований, деполимеризацию, сшивку и разрыв цепи [156].

Такое повреждение ДНК, особенно DSB, запускает сложные и тщательно регулируемые пути DDR и восстановления. Ионизация ДНК напрямую вызывает повреждение генетических макромолекул, тогда как ионизация цитозоля приводит к образованию активных веществ, таких как • OH. Гидратированные электроны и атомы водорода, которые диффундируют в наноразмерную область, окружающую события ионизации, неизбежно реагируют с компонентами ДНК и косвенно повреждают их. Некоторые из этих повреждений происходят в генетической молекулярной цепи, что приводит к образованию агрегированных повреждений ДНК или множественным участкам повреждения.

Из-за эндогенной природы такого повреждения оно с большей вероятностью подвергнется ошибочному восстановлению, чем редко распределенное повреждение, что приводит к необратимому повреждению клеток [157]. На молекулярном уровне облученная микроглия демонстрирует активацию генов, связанных с DDR, клеточным стрессом, клеточным стрессом, остановка цикла и пути окислительного стресса [158,159]. Клетки обладают высококонсервативной и сложной сетью распознавания и восстановления повреждений ДНК (DDR), которую они используют для ответа на различные типы повреждений ДНК [160]. Исследования с использованием коммерческих линий клеток и первичной культуры показали, что повреждение ДНК может привести к необратимой остановке клеточного цикла [161], что приводит к необратимому состоянию, в котором поврежденные клетки могут выживать, но не могут размножаться, известному как клеточное старение [162].

В зрелых нейронах гомологичной рекомбинации и негомологичных терминальных соединений недостаточно для адекватного восстановления DSB, вероятно, потому, что эти клетки не делятся. Поэтому обычно считается, что нейроны со временем увеличивают невосстановленные повреждения ДНК, что может способствовать нейродегенеративным заболеваниям [163]. На острых стадиях после радиационного воздействия радиация приводит к53-опосредованному быстрому первичному апоптозу и запоздалому вторичному апоптозу (связанному с митотическими мутациями), тем самым уничтожая серьезно поврежденные клетки.

Клетки головного мозга часто реагируют на активацию р53 посредством постоянной остановки клеточного цикла вместо апоптоза [164]. С возрастом накапливаются повреждения ДНК, вызывающие потерю клеточной функции и дегенерацию клеток и тканей. Однако неправильное восстановление может привести к мутациям и хромосомным аберрациям. Невосстановленное повреждение ДНК часто вызывает дисфункциональное старение клеток, что приводит к множественным патологиям и гибели клеток во время старения [165,166]. Стимуляция DDR с помощью IR запускает врожденную и адаптивную иммунную регуляцию. Продолжительная активация DDR способствует выработке воспалительных цитокинов, включая IL-6 и IL-8 [167], инициируя воспалительные реакции, которые могут повредить окружающие ткани.

Примечательно, что повреждение ДНК может происходить не только в ядре, но и в митохондриях, причем мтДНК более уязвима к повреждениям, чем ядерная ДНК. АФК являются основным источником мутаций мтДНК, которые могут накапливаться с возрастом и прогрессированием заболевания [168,169]. Более того, DDR приводит к старению клеток, а продолжающееся старение индуцирует SASP, при котором высвобождаются воспалительные цитокины.

Эти медиаторы влияют на соседние клетки и вызывают различные патологии [170]. Невосстановленный DDR индуцирует старение клеток через путь p53, активирует SASP, вызывает секрецию провоспалительных цитокинов и дополнительно активирует врожденный иммунный ответ, что приводит к старению тканей и старению. родственные заболевания [171–173]. Стареющие клетки характеризуются повышенной активностью наиболее распространенного маркера старения SA- -gal и повышенной экспрессией p21WAF1/Cip1. Хотя р21 может способствовать клеточному старению под воздействием ИК, он также может способствовать остановке клеточного цикла G1.

Однако это не всегда коррелирует с активностью р53. Активация как p53, так и p21 в стареющих клетках носит временный характер, поскольку экспрессия p53 и p21 со временем снижается, а p16Ink4A поддерживает остановку роста в стареющих клетках [174]. В отличие от репликативного старения, преждевременное старение, вызванное стрессом (SIPS), вызванное повреждением ДНК, не зависит от длины или функции теломер [175,176].

For more information:1950477648nn@gmail.com