ТРАВЯНОЙ ЦИСТАНШ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК, ПРОДУЦИРУЮЩИХ ИГА-Иммуноглобулин А-нефропатия характеризуется антикомменсальными гуморальными иммунными реакциями

Обсуждение

Диагностическим признаком IgAN является отложение нефритогенных галактозодефицитных IgA-содержащих иммунных комплексов в мезангии клубочков; однако происхождение и триггер патогенного Gd-IgA1 неизвестны. Полногеномные исследования ассоциации продемонстрировали, что вариант TNFSF13 (APRIL) связан с чувствительностью к IgAN (9) и способствует патологии IgAN в экспериментальной модели, а повышенные уровни APRIL документированы у пациентов с IgAN. Наша работа предполагает, что в условиях высоких уровней BAFF/APRIL патобионт-специфический IgA вырабатывается in situ в пределахпочкаклетками, секретирующими антитела слизистой оболочки, которые могут способствовать развитию IgAN.

Рисунок 2. Антинейссерийный ответ в плазме пациентов с IgA-нефропатией. Пациенты с IgAN демонстрировали преувеличенную IgA-зависимую реакцию против Neisseria как на патогенные, так и на непатогенные виды Neisseria. Специфические антитела Neis seria оценивались на панели из 4 штаммов N. meningitidis (Nme) (90/18311, H4476, 208 и 860800) и 4 комменсальных штаммов (N. Lactamica, N. flavescens, N. sicca и N. cinerea). Показаны среднее значение и стандартное отклонение, U-критерий Манна-Уитни, 2-хвостовое значение P).

Учитывая клиническую и экспериментальную связь между микробным воздействием на слизистую оболочку и IgAN, мы первоначально предположили, что будут различия в комменсальной микробиоте слизистой оболочки у пациентов с IgAN. Мы наблюдали значительно более высокие показатели колонизации миндалин Neisseria в большой группе пациентов с IgAN по сравнению со здоровыми, неродственными членами контрольной группы. Более того, у пациентов с IgAN наблюдались повышенные уровни сывороточного IgA, специально нацеленного как на комменсальные, так и на патогенные виды Neisseria.

НОВАЯ ТРАВЯНАЯ ФОРМУЛА ДЛЯIGA-продуцирующие заболевания почек

Мы предположили, что расширенныйIgA-ответNeisseria может способствоватьПатогенез IgAN. Хотя маловероятно, что виды Neisseria являются единственным микробным триггером, способствующим патогенезу IgAN, это открытие послужило ценной возможностью изучить, как гуморальный иммунный ответ на патобионт слизистой оболочки может способствовать иммунопатогенезу IgAN. Мы обратились к нашей экспериментальной модели IgAN, где ранее продемонстрировали, что сверхэкспрессия BAFF способствуетЗаболевание почек IgAN-типаэто зависит от присутствия комменсальной микробиоты (8).

Учитывая необходимость человеческого рецептора CEACAM для колонизации наших мышей B-Tg Neisseria, наша модель предоставила возможность оценить влияние колонизации выбранным организмом на иммунные реакции слизистой оболочки и миграцию клеток, секретирующих антитела. Наши результаты в этой модели подтвердили наши наблюдения у людей о том, что реакция хозяина на орофарингеальный патобионт, такой как Neisseria, связана с аберрантным накоплениемIgA-продуцирующие клетки в почкахи что ось BAFF/APRIL является ключевым фактором в этом ответе.

Мы не наблюдали существенных различий в гистопатологии почек после инфекции Nme, вероятно, из-за ограничений нашей модели. Выявление заметных различий в патологии почек, вероятно, потребует больше времени. Однако временные рамки, в течение которых мы могли безопасно поддерживать колонизацию Nme без ущерба для здоровья мышей, были относительно короткими, и это ограничивало нашу способность оценивать долгосрочные перспективы.повреждение почек

Появляются доказательства того, что IgA-продуцирующие клетки, реагирующие на антигены, присутствующие на поверхности слизистой оболочки, могут быть обнаружены за пределами лимфоидных тканей, связанных со слизистой оболочкой. Например, комменсально-направленные IgA-продуцирующие плазматические клетки можно обнаружить в крови и костном мозге (13). Недавно мы обнаружили, что IgA-продуцирующие плазматические клетки и/или плазмобласты выходят из кишечника и мигрируют в ЦНС в ответ на индукцию экспериментального энцефалита (2). Наша текущая работа предполагает, что клетки, продуцирующие IgA, индуцированные воздействием Nme в дыхательных путях, мигрируют в почки. Недавняя статья предполагает наличие CD19-положительных B-клеток, которые колокализуются с IgA в биоптатах IgAN человека (14). Необходима дальнейшая работа для определения фенотипа анти-Nme.IgA-продуцирующие клетки локализованы в почках.и механизмы, ответственные за облегчение выхода клеток в удаленные места.

Относительный вклад лимфоидной ткани миндалин по сравнению с лимфоидной тканью кишечника в развитие IgAN является темой постоянных дебатов в нефрологическом сообществе и имеет значение дляклиническая помощь (15, 16). 

Рисунок 3. Влияние сверхэкспрессии BAFF на стерилизующий иммунитет против N. meningitidis 90/18311. (А) Скорость колонизации Nme в зависимости от генотипа при наивной инфекции. (B) Бактериальная нагрузка через 24 часа после вторичного заражения у контрольных однопометников. Наивных мышей hC-Tg использовали для сравнения бактериальной нагрузки. (C) Через 24 часа после назальной инфекции у мышей B × hC-Tg не наблюдалось выраженного ответа анти-Neisseria IgA в носоглотке. У мышей не было обнаружено анти-Neisseria IgG (не показано). (D) После назальной инфекции у мышей hC-Tg наблюдался усиленный системный ответ анти-Nme IgG, а у мышей B × hC-Tg этого не наблюдалось (1-способ ANOVA F 5.0, P < {{17) }}.01, скорректированное P <0,05 для указанных сравнений). (E) Мыши B × hC-Tg демонстрировали усиленный системный ответ анти-Nme IgA с 10-кратной продукцией анти-Nme IgA (1-способ ANOVA F 2.6, P=0.07) . (F) Соотношение анти-Nme IgA/IgG выявило IgA-смещенный системный ответ у мышей B × hC-Tg (1-способ ANOVA F 2.3, P=0.09, нескорректированное значение P как показано). Все тесты представляют собой 1-дисперсионный анализ с использованием критерия Тьюки; Показаны скорректированное значение P, среднее значение и стандартное отклонение.

В Японии для лечения IgAN при поддержкеклинические испытаниядемонстрируя эффективность (4, 17). Продукция APRIL в образцах тонзиллэктомии увеличивается у пациентов с IgAN по сравнению с образцами без IgAN (18).

Учитывая важную роль лимфоидной ткани, связанной с кишечником, в выработке IgA, удивительно, что мы не наблюдали различий в микробиоте стула у пациентов с IgAN, особенно потому, что эти данные противоречат предыдущим сообщениям (19). Есть несколько возможных объяснений. Наше исследование, возможно, не имело достаточной мощности для обнаружения этих различий. Как было продемонстрировано при воспалительных заболеваниях кишечника, для выявления болезнетворных видов может потребоваться более чувствительный подход, такой как целенаправленное секвенирование бактерий, покрытых IgA (20). Также возможно, что у мышей или людей, которые гиперпродуцируют IgA, транспорт IgA в просвет через полимерный рецептор IgA может быть этапом, ограничивающим скорость, и насыщение этого механизма транспорта может привести к ограниченному или незначительному эффекту. на микробиоме. Несмотря на эти потенциальные ограничения, заманчиво предположить, что наши данные подтверждают возможность того, что микробное воздействие на миндалины играет более доминирующую роль в выработке нефритогенного IgA.

Рисунок 4. Патология почек и экспрессия IgA при экспериментальной IgA-нефропатии. (A) Полуколичественный подсчет выявил мезангиальную экспансию у мышей, которые сверхэкспрессировали BAFF. (B) Репрезентативные изображения, соответствующие оценке мезангиальной матрицы (окраска PAS, исходное увеличение 40×) в BAFF-Tg × hCEACAM+ (a), BAFF-tg × hCEACAM + (B × hC-Tg) (b) , BAFF-wt × hCEACAM–/– (в) и BAFF-wt × hCEACAM1–/– (г). Красная стрелка показывает клеточную пролиферацию; синяя стрелка показывает мезангиальное расширение. (C) Репрезентативные срезы, показывающие окрашивание IgA методом иммуногистохимии (тот же порядок, что и B), что подтверждает мезангиальное отложение IgA. (D) Количественная оценка экспрессии РНК IgA (секретируемая форма сплайсинга) в ткани почек. Почки, полученные от двойных трансгенных мышей (B × hC-Tg), продемонстрировали самую высокую степень экспрессии мРНК IgA (скорректированный Данном P <0,05 для сравнения с другими группами с помощью 1-способного теста ANOVA Крускала-Уоллиса). Общее исходное увеличение, ×40. Показаны среднее значение и стандартное отклонение.

Несмотря на давние подозрения о взаимосвязи между микробным воздействием и IgAN, исследования системных микробно-специфичных реакций IgA ограничены. Наше исследование показало, что IgA-ответы на комменсальный микроб верхних дыхательных путей усиливаются при IgAN. Наша модель на мышах продемонстрировала, что ось BAFF/APRIL может провоцировать потенциально неадаптивные реакции IgA на бактериальные поражения верхних дыхательных путей. Кроме того, в ткани почки были обнаружены организм-специфические клетки, продуцирующие IgA. Таким образом, в случае генетически восприимчивых людей обычно безвредный комменсальный организм может взять на себя роль патобионта, поскольку он обладает способностью совместно с иммунной системой хозяина провоцировать патогенный ответ, вызывающий IgA-доминантное заболевание почек.