IGFBP-6: на перепутье иммунитета, восстановления тканей и фиброза

Абстрактный:Белок, связывающий инсулиноподобные факторы роста-6 (IGFBP-6), участвует в ряде клеточных активностей и представляет собой важный фактор иммунного ответа, особенно в дендритных клетках человека (ДК). За последние несколько лет были открыты важные сведения о IGF-независимых эффектах IGFBP-6, таких как индукция хемотаксиса, способность увеличивать окислительный взрыв и дегрануляцию нейтрофилов, способность вызывать метаболические изменения в ДК и, совсем недавно - регуляция сигнального пути Sonic Hedgehog (SHH) во время фиброза. IGFBP-6 участвует в различных заболеваниях человека и играет довольно противоречивую роль в биологии опухолей. Примечательно, что хорошо установленные взаимосвязи между иммунитетом, активностью стромы и фиброзом являются прогностическими и прогнозирующими ответ на иммунотерапию рака. Цель этого обзора — описать современное понимание механизмов, которые связывают IGFBP-6 и развитие фиброза, а также подчеркнуть многочисленные роли IGFBP-6, чтобы дать представление об эволюционно консервативных механизмах, которые могут иметь отношение к воспалению, опухолям. иммунитет и иммунологические заболевания.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Кейвоrds: IGFBP-6; фиброз; иммунитет; КАФ; IGFBP

1. Введение: белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста.

Инсулиноподобные факторы роста (ИФР) — это пептиды, имеющие значительную структурную гомологию с инсулином, которые преимущественно исследовались в конце прошлого века [1]. Циркулирующие IGF образуют комплекс с семейством структурно родственных связывающих белков, называемых IGF-связывающими белками (IGFBP). Хотя существование IGFBPs подозревалось довольно давно, их клонировали и секвенировали в середине-1980-начале 1990-х годов. IGF, включая IGF-I и IGF-II, являются членами суперсемейства инсулиновых пептидов, способствующих росту, и тонко регулируются IGFBP, классом секретируемых белков, выполняющих множество функций в различных тканях, продлевая период полувыведения, а также модулируя наличие циркулирующих IGF [2]. Важно отметить, что хотя члены семейства IGFBPs имеют значительную гомологию последовательностей, каждый из них имеет некоторые уникальные структурные особенности, играя разные роли во многих клеточных процессах [3]. Гены IGFBP также имеют разные способы регуляции и разные модели экспрессии. Несмотря на это функциональное и регуляторное разнообразие, вызывает недоумение тот факт, что исследования потери функции дали относительно мало информации о физиологических функциях IGFBPs. Фактически, было высказано предположение, что эволюция привела к сохранению такого большого количества IGFBPs, чтобы облегчить тонкую настройку передачи сигналов IGF. Однако другое интересное предлагаемое объяснение заключается в том, что многие функции IGFBP развились, чтобы обеспечить возможность регулирования передачи сигналов IGF в стрессовых условиях, что, вероятно, не будет обнаружено в стандартных лабораторных условиях. Недавно было обнаружено, что IGFBP связываются со своими собственными рецепторами или перемещаются во внутренние компартменты клеток, где они могут выполнять IGF-независимые действия. Примечательно, что Бах Л.А. ранее подробно рассмотрел, почему IGFBP-6 отличается от других IGFBP как по структуре, так и по функциям, поскольку он связывает IGF-II с большим сродством [4], будучи относительно специфичным ингибитором IGF-II. действия. Действительно, IGFBP-6 ингибирует клеточную дифференцировку [5]. Важно отметить, что в этом явлении задействован ряд механизмов, включая модуляцию других путей факторов роста, ядерную локализацию и последующую регуляцию транскрипции, вмешательство в сфинголипидный путь, связывание с биомолекулами, не относящимися к IGF, во внутри- и внеклеточном пространстве и на поверхности клетки тоже. Важно отметить, что большинство IGFBP тонко регулируют множество важных биологических процессов, важных для пролиферации клеток и развития клеточного цикла. Их функции правильно связаны с ростом и дифференцировкой клеток, а также с иммунной регуляцией [6]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы улучшить наше понимание биологии IGFBP, расширить определение их клеточной роли и определить их терапевтический потенциал. В свете многих недавних исследований функции IGFBP-6 мы предполагаем, что IGFBP-6 может играть роль в ремоделировании тканей, фиброзе и иммунитете, начиная с подчеркивания его возможной роли в иммунологическом ответе и в восстановление тканей.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Эволюция, иммунитет и восстановление тканей.

Иммунная система превратилась не только в защитный механизм, но и в поддержание целостности тканей [7]. Фактически, повреждение сопутствующих тканей после массивной атаки патогена может серьезно подорвать приспособленность хозяина. Таким образом, наиболее выгодным подходом является содействие процессу восстановления тканей. Действительно, иммунитет Th1 эволюционировал, чтобы уничтожать внутриклеточных паразитов и вызывать провоспалительную реакцию, в то время как клетки Th2 развивались, чтобы справляться с более крупными внеклеточными организмами и обеспечивать ответную реакцию на разрушающие ткани патогены (например, гельминты) [7,8]. Примечательно, что когда активность цитокинов человека попадает в паттерн Th2, это способствует образованию гранулем и отложению матрикса, которые естественным образом развиваются в открытых поражениях. Тогда как Th2-специфическая память, так и адаптивный иммунитет важны для переносимости механизмов, которые минимизируют повреждение хозяина, ускоряя заживление ран и, следовательно, уменьшая неблагоприятное воздействие на вторичную инфекцию (например, кровотечение из-за мигрирующих в легкие нематод) [7] . В этом ответе еще одним важным вопросом является время, поскольку ткани требуется значительное количество времени, чтобы вернуться к своей первоначальной архитектуре [7]. И наоборот, быстрая первичная реакция на повреждение приводит к образованию грануляционной ткани, предотвращающей инвазию бактерий. Грануляционная ткань представляет собой стромально-фиброзный каркас, замещающий фибриновый сгусток в заживающей ране, гистологически характеризующийся наличием и пролиферацией фибробластов, кератиноцитов, эндотелиальных клеток, воспалительной инфильтрации внеклеточного матрикса и новых тонкостенных капилляров. Наиболее убедительным доказательством участия Th2 в восстановлении тканей является то, что интерлейкин-13 (IL-13), мощный профибротический цитокин, играет решающую роль в качестве специфического лиганда. Помимо регуляторных Т-клеток, Th2-активированные макрофаги М2 также участвуют в разрешении ран, одновременно регулируя обновление матрикса [9]. Этот процесс заканчивается эффективным закрытием раны и, следовательно, полным заживлением до полного прекращения воспалительной реакции. Таким образом, прорегенерационное восстановление тканей и противовоспалительные функции являются наиболее важными особенностями Th2-иммунитета. Интересно, что повышенная экспрессия Th2 и родственных ему цитокинов приводит к секреции нескольких хемокиновых лигандов из эпителиальных клеток и фибробластов, которые в ответ на передачу сигналов IL-13 рекрутируют эозинофилы [9], один из типов клеток, в которых Наиболее выражен IGFBP-6 [10]. В соответствии с этим, продукты макрофагов, активированные Th2-, могут играть разные роли в зависимости от активации нескольких пространственно-временных путей [11]. Важно отметить, что макрофаги могут переключаться с провоспалительного фенотипа на стимулирующий рост, репаративный фенотип или на смешанный профиль, связанный с противовоспалительными и ранозаживляющими функциями.

В этом соревновании Трансформирующий Фактор Роста (TGF-) может быть мощным профиброзным медиатором, подавляя провоспалительные реакции. TGF- и IGFBP-6 имеют сложные взаимоотношения. Ранее сообщалось, что экспрессия IGFBP-6 стимулируется интерлейкином-1b и фактором некроза опухоли-альфа, но ингибируется присутствием TGF- [12,13]. Действительно, TGF- ингибирует экспрессию IGFBP-6 в обогащенных остеобластами клетках черепа эмбрионов крыс посредством механизмов транскрипции [14]. Более того, трансфекция в сочетании с обработкой десмоидов TGF- показала, что IGFBP-6 является мишенью передачи сигналов TGF- у десмоидов независимо от передачи сигналов - катенина/Т-клеточного фактора [15]. Чтобы ответить на эти вопросы у десмоидов, необходимо провести другие исследования. Стимуляция TGF- изменяет транскрипционную активность IGFBP-6, -катенин-чувствительного промотора, что также определяет опухолевый фенотип фибробластов. Фибробласты представляют собой популяцию клеток, ответственную за структурную структуру тканей и органов, ремоделируя белки внеклеточного матрикса (ECM) и поддерживая гомеостаз. Они играют ключевую роль во многих заболеваниях, таких как фиброз, рак, аутоиммунитет и заживление ран. Buechler MB и коллеги недавно показали сходство транскрипции между фибробластами мыши и человека, предполагая, что фибробласты мыши представляют собой возможность понять подтипы фибробластов при болезненных состояниях человека [16]. Таким образом, IGFBP-6 играет роль как в проведении иммунного ответа, так и, возможно, в восстановлении после повреждения ткани. В следующих параграфах мы обсудим, как регуляция IGFBP-6 изменяется во время развития иммунной системы.

3. IGFBP-6 играет важную роль в иммунном ответе.

Недавно мы продемонстрировали, что IGFBP-6 играет предполагаемую роль в иммунной системе, индуцируя хемотаксис моноцитов и Т-лимфоцитов и играя функциональную роль в гипертермическом ответе [17]. Фактически, предыдущая работа показала, что воздействие гипертермии существенно влияет на иммуностимулирующую способность ДК, вызывая их специфическое генетическое и метаболическое перепрограммирование [18]. Известно, что стрессовые состояния могут выявить новые аспекты биологии и иммунологии. Начав с наблюдения, что ДК нормальных доноров усиливают транскрипцию генов в ответ на гипертермию, совсем недавно мы продемонстрировали, что моноциты-ДК человека, подвергнутые гипертермии, демонстрируют особый профиль экспрессии генов с селективной активацией IGFBP-6 [17,19]. Мы также продемонстрировали и описали несколько ранее неизвестных функций белка, таких как способность увеличивать окислительный взрыв и дегрануляцию нейтрофилов. IGFBP-6 также сверхэкспрессируется в сыворотке и суставах пациентов с ревматоидным артритом и способен индуцировать значительную миграцию Т-лимфоцитов in vitro [20]. Интересно, что IGFBP-6 также является белком острой фазы, как было продемонстрировано нашей и другими группами в экспериментах, показывающих, что он быстро вырабатывается в ответ на повреждение после DC и воздействия на фибробласты H2O2 [21]. В частности, H2O2 индуцирует дозозависимое повышение уровня мРНК и белка IGFBP-6 в диплоидных фибробластах кожи, подвергшихся воздействию сублетальной дозы H2O2 [22]. Также сообщалось, что гипоксия индуцируетИГФБП-6активация в эндотелиальных клетках [23]. IGFBP-6 также секретируется мезенхимальными стволовыми клетками костного мозга человека (hMSC), мультипотентными клетками, которые делают тканевое микроокружение более благоприятным для восстановления тканей за счет секреции различных факторов роста. hMSCs, секретирующие IGFBP-6, оказывают защитное действие на поврежденные H2O2-первичные культуры кортикальных нейронов [24]. Окислительный стресс в центральной нервной системе генерирует активные формы кислорода, которые способствуют патогенезу ряда нейродегенеративных заболеваний [25]. В этом контексте IGFBP-6 является агонистом таких функций нейтрофилов, как усиление окислительного взрыва с выработкой активных форм кислорода (АФК), дегрануляция первичных гранул, хемотаксис Т-клеток и моноцитов через эпителиальный монослой [26]. IGFBP-6 также был обнаружен как наиболее распространенный секреторный белок в кондиционированной среде клеток, улучшающий симптомы болезни Паркинсона [27], а также принадлежит к 18 секретируемым сигнальным белкам, которые можно использовать для классификации образцов болезни Альцгеймера [27]. 28]. IGFBP-6 представляет собой секретируемый белок, выполняющий различные иммунологические функции. Хотя несколько исследований подчеркнули его хемотаксическую и провоспалительную роль, недавние исследования выявили возможную новую роль IGFBP-6, которая, по-видимому, имеет не только провоспалительную, но и противовоспалительную функцию. Действительно, было продемонстрировано, что IGFBP-6 улучшает приспособленность митохондрий и окислительно-восстановительный процесс, снижая выработку митохондриальных АФК и модулируя метаболизм лактата и окислительный стресс в линии клеток рака молочной железы человека [29].

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

Существуют и другие данные, указывающие на роль IGFBP-6 в иммунитете.ИГФБП-6РНК высоко экспрессируется в эозинофилах [10,30] иIGFBP-6Этот ген связан с аллергической астмой [31–33], что позволяет предположить, что он может играть роль в ответе Th2, способствуя дисбалансу иммунного ответа на иммуносупрессивные стимулы. Дополнительные доказательства роли белка в контроле иммунитета представлены в работе Park JH et al. которые показали участие IGFBP-6 в атрофии тимуса [34]. IGFBP-6 также выделен как ген, значительно связанный с дисфункцией цитотоксических Т-клеток в исследовании ассоциации между различными сигнатурами стромальных генов и иммунным содержимым в трех крупных независимых когортах пациентов с тройным негативным раком молочной железы. IGFBP-6 также, по-видимому, активируется в фибробластах, активированных воспалительным раком (iCAF), которые важны для поддержания иммуносупрессии и химиорезистентности, связанных с дисфункцией Т-клеток [35]. Наконец, IGFBP-6, по-видимому, связан с иммунологией и патогенезом паратуберкулеза крупного рогатого скота, хронической энтеропатии жвачных животных, контролируя клеточную пролиферацию в малобациллярных тканях [36]. В частности, уровень IGFBP-6 был повышен в мононуклеарных клетках периферической крови крупного рогатого скота (PBMC), стимулированных Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Анализы на микрочипах и RT-qPCR в реальном времени выявили повышенные уровни IGFBP-6 в малобациллярной подвздошной кишке больных овец [36]. Таким образом, несколько данных свидетельствуют о важной роли IGFBP-6 в иммунном ответе. IGFBP-6 стимулирует хемотаксис и определяет, наряду с другими факторами, активацию иммунного ответа. Примечательно, что воспаление и повреждение тканей являются важными факторами регенерации и фиброза. Повреждение тканей определяет тип и поляризацию воспаления путем привлечения и активации множества различных типов клеток врожденной и адаптивной иммунной системы [38]. Начиная с этого момента, в следующем параграфе основное внимание уделяется роли различных видов прогрессирования фиброза.

4. IGFBP участвуют в регуляции соединительной ткани и фиброзе.

Фиброзные заболевания человека имеют общие черты: прогрессирующее и нерегулируемое накопление фиброзной ткани в пораженных органах, вызывающее их дисфункцию и, в конечном итоге, поражение. Поразительная гетерогенность их этиологии и клинических проявлений, отсутствие подходящих и валидированных биомаркеров в сочетании с отсутствием в настоящее время терапевтических средств делают эти патологии очень важным объектом изучения [39]. Во время патогенеза фиброза ряд факторов роста, хемокинов и цитокинов действуют вместе, создавая фиброзное микроокружение, что приводит к развитию профиброзной популяции фибробластов. Несколько исследований показывают, что IGFBP участвуют в прогрессировании фиброза и могут использоваться в качестве панелей новых циркулирующих белков для диагностики и в качестве возможных терапевтических мишеней.

4.1. IGFBP-6 регулирует несколько механизмов фиброза

Имеются существенные доказательства, демонстрирующие роль IGFBP-6 в фиброзной и соединительной ткани, начиная с того, что как TGF-, так и окислительный стресс повышают уровни экспрессии IGFBP-6 в фибробластах [22,40,41 ]. IGFBP-6 высоко экспрессируется в фибробластах [10,30], а также участвует в регуляции поддержания соединительной ткани. IGFBP-6 экспрессируется и регулирует гомеостаз и дифференцировку клеток периодонтальной связки, а также является наиболее распространенным фактором роста, экспрессируемым многолинейными клетками-предшественниками жировой ткани [42,43]. Недавно новый вариант T430C IGFBP-6 был идентифицирован как причина дегенерации диска, патологического процесса, приводящего к ухудшению состояния позвоночника [44]. Более того, в протеомном исследовании, в котором сравнивался секретом остеобластов из склеротической и несклеротической области субхондрального остеоартрита костей, IGFBP-6 был идентифицирован среди белков, которые значительно больше секретировались склеротическими остеобластами [45]. Более того, IGFBP-6 недавно был включен в список биомаркеров фиброза наружного кольца межпозвоночных дисков [46]. В нескольких работах было продемонстрировано, что IGFBP-6 по-разному экспрессируется при дермальном, почечном, печеночном, сердечном фиброзе и миелофиброзе (рис. 1 и таблица 1).

Рисунок 1. IGFBP-6 участвует в различных типах фиброза. Схематическое изображение основных действий IGFBP-6 при различных типах фиброза, в которых он участвует. (MCP-3: моноцитарный хемоаттрактантный белок; HSC: звездчатые клетки печени; ECM: внеклеточный матрикс; НАЖБП: неалкогольная жировая болезнь печени; PMF: первичный миелофиброз; SHH: Sonic Hedgehog; AMI: острый инфаркт миокарда. Авторы изображений : [47,48])

Таблица 1. IGFBP-6 участвует в прогрессировании различных видов фиброза.

Таблица 1. Продолжение.

4.1.1. Дермальный фиброз

Системный склероз — хроническое мультисистемное аутоиммунное заболевание тканей, характеризующееся висцеральным фиброзом тканей кожи и внутренних органов. Он характеризуется сосудистой дисфункцией и иммунологической активацией, приводящими к чрезмерному накоплению ЕСМ в пораженных тканях [49]. Критические сигнальные каскады, инициируемые в первую очередь TGF-, но также вовлекающие многочисленные цитокины и сигнальные молекулы, которые стимулируют профибротические реакции в миофибробластах, представляют собой потенциальные терапевтические мишени [39]. Дермальные фибробласты, обработанные комбинацией TGF- 1 и моноцитарного хемоаттрактанта белка 3 (MCP-3), белка, активность которого повышается при фиброзе, приводили к высокому и значительному уровню IGFBP-6 активация [39]. Более того, в исследовании профиля экспрессии генов на дермальных фибробластах мышей с плотной кожей типа 1 IGFBP-6 приводил к усилению экспрессии и потенциальной фибротической активности MCP-3 [49]. Среди кожных фиброзных заболеваний болезнь Дюпюитрена (БД), распространенный и наследственный фиброз ладонной фасции, индуцирует развитие гиперсократительных фибробластов и обычно проявляется в виде постоянных контрактур пальцев. IGFBP-6 участвует в этом фиброзном заболевании посредством регуляции клеточной сократимости и пролиферации. В частности, IGFBP-6 играет супрессивную роль, ингибируя пролиферацию первичных клеток, происходящих из контрактурных тканей (клеток DD), а IGF-II является индуктором клеточной сократимости при этом заболевании соединительной ткани. Снижение уровня IGFBP-6 и повышение уровня IGF-II также способствуют прогрессированию ДД [50].

4.1.2. Почечный фиброз

Несколько работ демонстрируют связь между IGFBP-6 и фиброзом почек. Хорошо известно, что уровни экспрессии мРНК и белка IGFBP-6 высоки в почках и, что интересно, их много в плазме взрослых и детей с хронической болезнью почек (ХБП) или терминальной стадией почечной недостаточности (ERSD). ) [51,52], что позволяет предположить, что IGFBP-6 может быть связан с процессом развития почек. Ван С. и его коллеги недавно предположили, что IGFBP-6 может участвовать в развитии фиброза почек, регулируя апоптоз почечных клеток [2]. Среди заболеваний почек врожденная обструктивная уропатия особенно характеризуется интерстициальным фиброзом, который является характерным признаком поражения почек вследствие почечной обструкции. В этом контексте было показано, что уровень IGFBP-6 значительно повышается в почках с обструкцией на животной модели врожденной обструктивной уропатии [53].

4.1.3. Фиброз печени

Звездчатые клетки печени (ЗКП) представляют собой тип клеток, в первую очередь участвующий в прогрессировании фиброза печени, и в своем активированном фенотипе конститутивно продуцируют большие количества IGFBP. Интересно, что ЗКП, выделенные из печени человека, экспрессируют высокие уровни мРНК IGFBP-6, которая дифференциально регулируется IGF-I и TGF- [59]. Известно, что среди цитокинов, наиболее вовлеченных в патогенез фиброза, TGF- является преобладающим медиатором развития интерстициального фиброза при почечной обструкции [60]. Важная регуляторная петля между хемокинами и TGF- приводит к воспалительным и фиброзным заболеваниям. В этом контексте транскрипт IGFBP-6 регулируется TGF-, мощным профибротическим цитокином, который имеет решающее значение в развитии фиброзного микроокружения [40]. IGFBP-6 в значительной степени положительно связан со стеатозом, и недавно сообщалось, что он потенциально способствует воспалению и фиброзу печени [54]. Корреляционное исследование IGFBP с различными стадиями фиброза при хроническом гепатите С (ХГС) показывает, что IGFBP-6 был белком, который больше всего участвовал в идентификации стадии фиброза. Действительно, экспрессия IGFBP-6 была ниже у пациентов по сравнению со здоровыми людьми. Более того, уровень IGFBP-6 подавлялся при старении фибробластов человека, что позволяет предположить, что он может участвовать в регуляции процесса старения и отложения внеклеточного матрикса во время повреждения печени от CHC [55].

Аналогичным образом, IGF-1 и IGFBP участвуют в патофизиологии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и в регуляции гомеостаза глюкозы. В печени снижение уровня IGF-1 способствует развитию НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита, что также связано с печеночной экспрессией нескольких IGFBP. В частности, уровни IGFBP-6- 6 выше по мере увеличения стеатоза, в то время как печеночная экспрессия IGFBP-6 тесно связана с фиброзом, степенью стеатоза и оценкой активности НАЖБП [54]. Примечательно, что уровень циркулирующего IGFBP-6 значительно снизился после лечения аналогом GHRH Тесаморелином, который уменьшает жир в печени и предотвращает фиброз у пациентов с НАЖБП [61].

Преимущества добавки цистанхе – как укрепить иммунную систему

4.1.4. Сердечный фиброз

Позднее неблагоприятное ремоделирование сердца представляет собой сложный структурный и функциональный ответ больного сердца на многочисленные триггеры, включая фиброз [62]. Интересно, что IGFBP-6 участвует как в остром инфаркте миокарда (ОИМ), так и в каротидных атеросклеротических бляшках, для которых характерно развитие фиброзного процесса. IGFBP-6 локализуется совместно с эндотелиальными клетками CD31+ и макрофагами CD68+ в фиброзной чашечке атеросклеротических бляшек [57]. Примечательно, что недавно он был признан центральным биомаркером для прогнозирования уязвимых бляшек и ОИМ, поскольку его уровень заметно снижен в обоих нестабильных каротидных бляшках человека в образцах плазмы пациентов с ОИМ по сравнению с контрольной группой [56,57].

4.1.5. Миелофиброз

Многие гематологические и негематологические заболевания связаны с усилением фиброза костного мозга. Среди них первичный миелофиброз (ПМФ) — гематологическое заболевание, характеризующееся прогрессирующей пролиферацией преимущественно гранулоцитарных и мегакариоцитарных клеток в костном мозге [63–65]. Недавно мы подчеркнули растущую роль IGFBP-6 в контроле фиброзного процесса, вовлеченного в патогенез пациентов с ПМФ. Начав с доказательств того, что уровни IGFBP-6 значительно повышаются у пациентов с ПМФ с Янус-киназой 2 дикого типа, наше недавнее исследование продемонстрировало новую роль оси IGFBP-6/SHH/Toll-подобный рецептор 4. как участвующие в изменениях микроокружения первичного миелофиброза, и что IGFBP-6 может играть фундаментальную роль в активации пути SHH во время фиброзного процесса [58]. Как широко обсуждается в этом параграфе, аберрантная передача сигналов IGFBP-6 приводит к фиброзу в различных типах тканей. Примечательно, что неконтролируемая профиброзная и провоспалительная передача сигналов может стать отправной точкой для опухолеассоциированного фиброза [66]. Компоненты фиброза, такие как рак-ассоциированные фибробласты (CAF), жесткость внеклеточного матрикса и плотное отложение коллагена, являются важными регуляторами прогрессирования опухоли, но также могут быть важными механизмами иммунного надзора. Поэтому в следующем параграфе мы обсудим передачу сигналов IGFBP-6 в микроокружении опухоли (TME), которое содержит ассоциированные с раком фибробласты, что приводит к ангиогенезу, фиброзу и уклонению от иммунитета.

5. IGFBP-6 контролирует фибробласты и TME во время прогрессирования рака.

Иммунные клетки ТМЭ играют важную роль в онкогенезе. Раковые клетки тесно взаимодействуют с ЕСМ и стромальными клетками и образуют основную структуру ТМЭ. Внутри ТМЭ присутствует гетерогенная популяция, включающая иммунные и неиммунные клетки, раковые клетки и стромальные клетки (например, фибробласты) [67]. Фибробласты являются одними из наиболее распространенных стромальных клеток при ТМЭ, прогрессивно дифференцирующихся в активированные, подвижные, миофибробластоподобные и проопухолевые клетки, называемые CAF [68]. CAF представляют собой основной компонент стромы опухоли. Они являются важной мишенью для усиления иммунотерапии рака, являясь одновременно физическим барьером и источником иммуносупрессивных молекул [69]. В ТМЭ присутствуют многочисленные типы клеток, которые накапливаются и достигают опухоли на разных стадиях, а вместе с CAF присутствуют также инфильтрирующие воспалительные клетки, эндотелиальные предшественники и кроветворные клетки костномозгового происхождения. Существует сильное взаимодействие между микроокружением и опухолью, связанное с дальнейшими событиями и стратегиями [67]. Более того, TME имеет основополагающее значение для клинических результатов и ответа на терапию. Иммунные клетки, проникающие в опухоль, способны регулировать как прогрессирование рака, так и эффективность противораковой терапии, оказывая про- и противораковое действие [70].

Гетеротипические взаимодействия между стромальными, иммунными и злокачественными эпителиальными клетками играют важную роль в прогрессировании солидной опухоли и терапевтическом ответе. CAF играют неотъемлемую роль в TME и могут влиять на многие аспекты канцерогенеза, включая ремоделирование ECM, ангиогенез, пролиферацию раковых клеток, инвазию, воспаление, метаболическое перепрограммирование и метастазирование [71].

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

Многочисленные клинические и патологические наблюдения установили четкую связь между хроническим воспалением, фиброзом и раком [72]. Развитию рака может предшествовать или последовать фиброзное состояние, которое участвует в нескольких стадиях онкогенеза и метастазирования [73]. В этом обзоре мы выделили и описали многочисленные роли, которые IGFBP-6 играет во всех этих процессах, что позволяет предположить, что его можно считать белком, представляющим интерес для развития и прогрессирования рака. Чтобы подтвердить эту точку зрения, IGFBP-6 напрямую связан с иммунологическими функциями и активностью воспаления в глиоме, которая считается потенциальной терапевтической мишенью для иммунотерапии глиомы [74]. В частности, Зонг З. и его коллеги недавно продемонстрировали, что IGFBP-6 является неблагоприятным прогностическим фактором при глиоме, влияя на злокачественность опухоли, экспрессия которого положительно коррелирует с иммуносупрессивным ответом у пациентов с глиомой [75].

Как уже обсуждалось, IGFBP-6 высоко экспрессируется и оказывает различные действия на фибробласты, критический компонент TME во время прогрессирования рака [76] (рис. 2). Как правило, путь IGF участвует в активации фибробластов, поскольку ось IGFs/IGF{3}}R связана с переходом стромальных фибробластов в CAF. После активации c-Myc снижение IGFBP-6 значительно усиливает активацию и мобилизацию фибробластов и увеличивает хемотаксическую эффективность фибробластов первичного рака молочной железы человека. Как мы уже подчеркивали, TGF- оказывает подавляющее действие на IGFBP-6 [12,13]. Интересно, что было описано, что TGF- действует как супрессор опухоли на ранних стадиях канцерогенеза, в то время как он становится его более поздним промотором, поскольку его сверхэкспрессия может напрямую индуцировать метастазирование опухоли, инициируя события, необходимые для инвазии [77,78]. Эти данные подтверждают двойную роль TGF- как медиатора и супрессора в рамках одного и того же процесса. Таким образом, IGFBP-6 связан с онкогенной активацией эпителиальных клеток молочной железы, непосредственно способствуя ремоделированию TME и усиливая инвазию опухоли [68]. Фактор роста фибробластов-2 и IGFBP-6 активируются при раке молочной железы вазохибином-2, ангиогенным фактором [79]. IGFBP-6 также играет решающую роль в регуляции CAF, участвуя в эпителиально-мезенхимальном переходе и способствуя миграции клеток глиомы. Он также связан с инфильтрацией CAF в аденокарциномах желудка, толстой кишки и прямой кишки, что лежит в основе его важной роли при ТМЭ [80]. IGFBP-6 значительно снижается у пациентов с раком простаты по сравнению с контрольной группой. Пролиферации и прогрессированию раковых клеток способствуют формирование микроокружения инфильтрации иммунных клеток. Во время прогрессирования рака ТМЕ также изменяет инфильтрацию иммунных клеток, а IGFBP-6 коррелирует с В-клетками, CD4+Т-клетками, CD8+Т-клетками, нейтрофилами, макрофагами и ДК у пациентов с рак желудка [80].

Интересно, что сигнальные пути Wnt и Hedgehog (Hh) также участвуют в регуляции IGFBP- 6 [5]. Путь Hh имеет решающее значение для клеточного развития, и нарушение регуляции этого пути обнаруживается при соответствующем количестве видов рака [81]. Уровни IGFBP-6 выше в CAF простаты, чем в нормальных фибробластах простаты, и их уровни регулируются передачей сигналов Hh [82,83]. Путь Hh аберрантно активируется при раке с помощью цинкового пальца 1 семейства GLI, поддерживая выживание клеток путем связывания промоторных областей и облегчения транскрипции генов IGFBP-6 и Bcl-2 при колоректальном раке и раке поджелудочной железы [84, 85]. В этом сложном сценарии наша недавняя работа продемонстрировала, что ось IGFBP-6/SHH/Toll-подобный рецептор4 участвует в изменениях микроокружения первичного миелофиброза и что IGFBP-6 может играть центральную роль в активации SHH. путь во время фиброзного процесса [58]. Бах Л.А. считал, что увеличение IGFBP-6 после активации пути Hh может быть контррегуляторной реакцией на регуляцию активности IGF или может представлять собой независимую роль IGFBP-6 в пути Hh [5] .

Рисунок 2. Действия IGFBP-6 в фибробластах и ​​TME во время прогрессирования рака. Схематическое изображение цитокинов, хемокинов и молекулярных сетей, участвующих в регуляции IGFBP-6 с последующим участием в контроле активации фибробластов, инвазии опухоли и поддержании микроокружения опухоли во время прогрессирования рака. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Вазогибин; CAFS: фибробласты, активированные раком. Серые наконечники стрелок указывают на активацию IGFBP-6, а стрелки без головок указывают на инактивацию и дерегуляцию IGFBP-6. Изображения предоставлены: [47,48]).

6. Выводы

Регуляция IGFBP-6 [5]. Путь Hh имеет решающее значение для клеточного развития, и нарушение регуляции этого пути обнаруживается при соответствующем количестве видов рака [81]. Уровни IGFBP-6 выше в CAF простаты, чем в нормальных фибробластах простаты, и их уровни регулируются передачей сигналов Hh [82,83]. Путь Hh аберрантно активируется при раке с помощью цинкового пальца семейства GLI.

Рекомендации

1. Раджарам, С.; Бэйлинк, диджей; Мохан, С. Белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста, в сыворотке и других биологических жидкостях: регуляция и функции. Эндокр. Ред. 1997, 18, 801–831. [Перекрестная ссылка]

2. Ван С.; Чи, К.; Ву, Д.; Хонг, К. Белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста, при заболевании почек. Передний. Фармакол. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Аллард, Дж.Б.; Дуан, К. IGF-связывающие белки: почему они существуют и почему их так много? Передний. Эндокринол. 2018, 9, 117. [CrossRef] [PubMed]

4. Бах, Л.А. Последние сведения о действиях IGFBP-6. Дж. Сотовая связь. Сигнал. 2015, 9, 189–200. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

5. Бах, Л.А. Современные представления о биологии IGFBP-6: больше, чем просто ингибитор IGF-II? Гормон роста. IGF Рез. 2016, 30–31, 81–86. [Перекрестная ссылка]

6. Бах Л.А. ИФР-связывающие белки. Дж. Мол. Эндокринол. 2018, 61, Т11–Т28. [Перекрестная ссылка]

7. Аллен, Дж. Э.; Винн, Т.А. Эволюция иммунитета Th2: быстрая реакция восстановления на патогены, разрушающие ткани. PLoS Патог. 2011, 7, е1002003. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

8. Диас, А.; Аллен, Дж. Картирование профилей иммунного ответа: новый сценарий иммунологии гельминтов. Евро. Дж. Иммунол. 2007, 37, 3319–3326. [Перекрестная ссылка]

9. Гизек, РЛ, 3-е место; Уилсон, М.С.; Винн, Т.А. Иммунитет 2-го типа при восстановлении тканей и фиброзе. Нат. Преподобный Иммунол. 2018, 18, 62–76. [Перекрестная ссылка]

10. Атлас, HP. Доступно онлайн: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (по состоянию на 24 января 2022 г.).

11. Аранго Дуке, Г.; Деското, А. Цитокины макрофагов: участие в иммунитете и инфекционных заболеваниях. Передний. Иммунол. 2014, 5, 491. [CrossRef]

12. Мартин, Дж.Л.; Бакстер, Р. Онкогенный ras вызывает устойчивость к ингибитору роста, инсулиноподобному белку, связывающему фактор роста -3 (IGFBP-3) в клетках рака молочной железы. Ж. Биол. хим. 1999, 274, 16407–16411. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

13. Лю, Ю.; Цусима, Т.; Миякава, М.; Исодзаки, О.; Ямада, Х.; Сюй, ЗР; Ивамото, Ю. Влияние цитокинов на продукцию инсулиноподобных белков, связывающих фактор роста (IGFBP) из фибробластов человека в культуре. Эндокр. Дж. 1999, 46, S63–S66. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

14. Габбитас, Б.; Каналис, Э. Регуляция фактором роста экспрессии инсулиноподобного фактора роста, связывающего белок -6, в остеобластах. Дж. Селл. Биохим. 1997, 66, 77–86. [Перекрестная ссылка]

15. Денис, Х.; Джадидизаде, А.; Амини Ник, С.; Ван Дам, К.; Аэртс, С.; Алман, бакалавр; Кассиман, Джей-Джей; Тейпар, С. Идентификация IGFBP-6 как гена, активность которого значительно снижается бета-катенином в десмоидных опухолях. Онкоген 2004, 23, 654–664. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

16. Бюхлер, М.Б.; Прадхан, Р.Н.; Кришнамурти, AT; Кокс, К.; Кальвиелло, АК; Ван, AW; Ян, Ю.А.; Тэм, Л.; Каотиен, Р.; Русе-Гирма, М.; и другие. Межтканевая организация линии фибробластов. Природа 2021, 593, 575–579. [Перекрестная ссылка]

17. Лисо, А.; Капитанио, Н.; Герли, Р.; Конезе, М. От лихорадки к иммунитету: новая роль IGFBP-6? J. Cell Мол. Мед. 2018, 22, 4588–4596. [Перекрестная ссылка]

18. Басу, С.; Шривастава, П.К. Лихорадочная температура индуцирует созревание дендритных клеток посредством индукции hsp90. Межд. Иммунол. 2003, 15, 1053–1061. [Перекрестная ссылка]

19. Лисо, А.; Кастеллани, С.; Массенцио, Ф.; Тротта, Р.; Пуччарини, А.; Бигерна, Б.; Де Лука, П.; Зопполи, П.; Кастильоне, Ф.; Палумбо, MC; и другие. Дендритные клетки, полученные из моноцитов человека, подвергнутые гипертермии, демонстрируют отчетливый профиль экспрессии генов и селективную активацию IGFBP6. Онкотаргет 2017, 8, 60826–60840. [Перекрестная ссылка]

20. Алунно А.; Бистони, О.; Манетти, М.; Кафаро, Г.; Валентини, В.; Бартолони, Э.; Герли, Р.; Лисо, А. Белок 6, связывающий инсулиноподобный фактор роста, при ревматоидном артрите: возможный новый хемотаксический фактор? Передний. Иммунол. 2017, 8, 554. [CrossRef]

21. Конезе, М.; Пейс, Л.; Пиньятаро, Н.; Катуччи, Л.; Амбрози, А.; Ди Джоя, С.; Тарталья, Н.; Лисо, А. Белок 6, связывающий инсулиноподобный фактор роста, секретируется во внеклеточных везикулах при гипертермии и окислительном стрессе в дендритных клетках, но не в моноцитах. Межд. Дж. Мол. наук. 2020, 21, 4428. [CrossRef]

22. Се, Л.; Цапрайлис Г.; Чен, К.М. Протеомная идентификация инсулиноподобного белка, связывающего фактор роста -6, индуцированного сублетальным стрессом H2O2 из диплоидных фибробластов человека. Мол. Клетка. Протеом. 2005, 4, 1273–1283. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

23. Чжан, К.; Лу, Л.; Ли, Ю.; Ван, X.; Чжоу, Дж.; Лю, Ю.; Фу, П.; Галликкио, Массачусетс; Бах, Л.; Дуан, К. Экспрессия IGF-связывающего белка -6 в сосудистых эндотелиальных клетках индуцируется гипоксией и играет отрицательную роль в опухолевом ангиогенезе. Межд. Дж. Рак 2012, 130, 2003–2012 гг. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

24. Чон, Х.-Дж.; Парк, Дж.; Шин, Ж.-Х.; Чанг, М.-С. Белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста-6, высвобождаемый из мезенхимальных стволовых клеток человека, обеспечивает защиту нейронов посредством передачи сигналов, опосредованной IGF-1R. Межд. Дж. Мол. Мед. 2017, 40, 1860–1868. [Перекрестная ссылка]

25. Рейнольдс, А.; Лори, К.; Мосли, РЛ; Гендельман, HE. Окислительный стресс и патогенез нейродегенеративных заболеваний. Межд. Преподобный Нейробиол. 2007, 82, 297–325. [Перекрестная ссылка]

26. Конезе, М.; Д'Ориа, С.; Кастеллани, С.; Тротта, Р.; Монтемурро, П.; Лисо, А. Инсулиноподобный фактор роста-6 (IGFBP-6) стимулирует окислительный взрыв нейтрофилов, дегрануляцию и хемотаксис. Воспаление. Рез. 2018, 67, 107–109. [Перекрестная ссылка]

27. Чен Ю.-Р.; Лай, П.-Л.; Чиен, Ю.; Ли, П.-Х.; Лай, Ю.-Х.; Ма, Х.-И.; Шиау, Южная Каролина; Ван, К.-Ц. Улучшение нарушенных двигательных функций с помощью факторов, полученных из стволовых клеток отслоившихся временных зубов человека, на крысиной модели болезни Паркинсона. Межд. Дж. Мол. наук. 2020, 21, 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. Рэй, С.; Бричги, М.; Герберт, К.; Такеда-Учимура, Ю.; Боксер, А.; Бленноу, К.; Фридман, Л.Ф.; Галаско, ДР; Жютель, М.; Каридас, А.; и другие. Классификация и прогнозирование клинического диагноза болезни Альцгеймера на основе сигнальных белков плазмы. Нат. Мед. 2007, 13, 1359–1362. [Перекрестная ссылка]

29. Лонгитано, Л.; Форте, С.; Орландо, Л.; Грассо, С.; Барбато, А.; Викарио, Н.; Паренти, Р.; Фонтана, П.; Аморини, AM; Лаццарино, Г.; и другие. Перекрестные помехи между GPR81/IGFBP6 способствуют прогрессированию рака молочной железы путем модуляции метаболизма лактата и окислительного стресса. Антиоксиданты 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Улен, М.; Карлссон, МЮ; Чжун, В.; Тебани, А.; Поу, К.; Майкс, Дж.; Лакшмикант, Т.; Форсстрем, Б.; Эдфорс, Ф.; Одеберг, Дж.; и другие. Полногеномный транскриптомный анализ генов, кодирующих белки, в клетках крови человека. Наука 2019, 366, eaax9198. [Перекрестная ссылка]

31. Ким С.-Д.; Канг, ЮАР; Ким, Ю.-В.; Ю, ХС; Чо, К.-С.; Ро, Х.-Дж. Скрининг и анализ функциональных путей легочных генов, связанных с подавлением аллергического воспаления дыхательных путей с помощью внеклеточных везикул, полученных из жировых стволовых клеток. Стволовые клетки Int. 2020, 2020, 5684250. [CrossRef]

32. Вайанкур, Вирджиния; Бордело, М.; Лавиолетт, М.; Лаприз, К. От паттерна экспрессии к генетической ассоциации при астме и фенотипах, связанных с астмой. BMC Рез. Примечания 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Лапризе, К.; Сладек, Р.; Понтон, А.; Бернье, М.-К.; Хадсон, Ти Джей; ЛаВиолетт, М. Функциональные классы генов слизистой оболочки бронхов, которые по-разному экспрессируются при астме. БМК Геном. 2004, 5, 21. [CrossRef] [PubMed]

34. Парк, Дж. Х.; Ли, Юго-Запад; Ким, ИТ; Шин, бакалавр наук; Чеонг, Юго-Запад; Чо, Ух; Ха, ЭмДжей; О, GS TCDD усиливает регуляцию генов альфа-субъединицы IGFBP-6 и IL-5R in vivo и in vitro. Мол. Клетки 2001, 12, 372–379. [ПабМед]

35. Ву, С.З.; Роден, Д.Л.; Ван, К.; Холлидей, Х.; Харви, К.; Казет, А.С.; Мерфи, Кей Джей; Перейра, Б.; Аль-Эриани, Г.; Бартоничек, Н.; и другие. Разнообразие стромальных клеток связано с уклонением от иммунитета при тройном негативном раке молочной железы человека. ЭМБО Ж. 2020, 39, e104063. [Перекрестная ссылка]

36. Смид, Дж.; Уоткинс, К.; Госснер, А.; Хопкинс, Дж. Профилирование экспрессии выявляет различия в экспрессии иммуновоспалительных генов между двумя формами заболевания паратуберкулезом овец. Ветер Иммунол. Иммунопатол. 2010, 135, 218–225. [Перекрестная ссылка]

37. Куссенс, П.М.; Джефферс, А.; Колвин, К. Быстрая и временная активация экспрессии генов в мононуклеарных клетках периферической крови коров, положительных на болезнь Ионе, подвергшихся воздействию Mycobacterium paratuberculosis in vitro. Микроб. Патог. 2004, 36, 93–108. [Перекрестная ссылка]

38. Чжан, М.; Чжан, S. T-клетки при фиброзе и фиброзных заболеваниях. Передний. Иммунол. 2020, 11, 1142. [CrossRef]

39. Розенблум, Дж.; Макарак, Э.; Пьера-Веласкес, С.; Хименес, С.А. Фиброзные заболевания человека: текущие проблемы в исследованиях фиброза. Методы Мол. Биол. 2017, 1627, 1–23.

40. Онг, В.Х.; Карулли, Монтана; Сюй, С.; Хан, К.; Линдаль, Г.; Авраам, диджей; Дентон, К.П. Перекрестные помехи между MCP-3 и TGFbeta способствуют биосинтезу коллагена фибробластами. Эксп. Сотовые Рез. 2009, 315, 151–161. [Перекрестная ссылка]

41. Коппе, Ж.-П.; Патил, СК; Родье, Ф.; Кртолица, А.; Босежур, СМ; Парринелло, С.; Ходжсон, Дж. Г.; Чин, К.; Деспре, П.-Ю.; Кампизи, Дж. Секреторный фенотип, связанный со старением человека, консервативен в клетках мыши в зависимости от физиологического кислорода. PLoS ONE 2010, 5, e9188. [Перекрестная ссылка]

42. Конерманн А.; Лоссдёрфер, С.; Ягер, А.; Чен, Ю.; Гетц, В. Ауторегуляция инсулиноподобного фактора роста 2 и белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста 6, в клетках периодонтальной связки in vitro. Анна. Анат. Анат. Анз. 2013, 195, 527–532. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

43. Савада, К.; Такедачи, М.; Ямамото, С.; Моримото, К.; Озаса, М.; Иваяма, Т.; Ли, СМ; Окура, Х.; Мацуяма, А.; Китамура, М.; и другие. Трофические факторы из мультилинейных клеток-предшественников, происходящих из жировой ткани, способствуют цитодифференцировке клеток периодонтальной связки. Биохим. Биофиз. Рез. Коммун. 2015, 464, 299–305. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

44. Фу, С.; Лей, В.; Дай, Л.; Юань, QL; Лю, Л.; Чжоу, Х.; Чжан, Дж.; Чжан, Ю. Дж. Секвенирование всего экзома выявило новый вариант IGFBP6 в родословной дегенерации диска. Жене. Тест. Мол. Биомарк. 2017, 21, 580–585. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

45. Санчес, К.; Маццучелли, Г.; Ламберт, К.; Комблен, Ф.; Депау, Э.; Хенротин, Ю. Сравнение секретома остеобластов, полученных из склеротической и несклеротической субхондральной кости при ОА: пилотное исследование. PLoS ONE 2018, 13, e0194591. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

46. ​​Панебьянко, CJ; Дэйв, А.; Харитонович, Д.; Себра, Р.; Иатридис, Дж. К. Атлас секвенирования одноклеточной РНК каудальных межпозвоночных дисков крупного рогатого скота: открытие гетерогенных популяций клеток с различными ролями в гомеостазе. ФАСЭБ Ж. 2021, 35, e21919. [Перекрестная ссылка]

47. Консорциум UniProt. UniProt: универсальная база знаний о белках в 2021 году. Nucleic Acids Res. 2021, 49, Д480–Д489. [Перекрестная ссылка]

48. Смарт Сервье Медикал Арт. Доступно онлайн: https://smart.servier.com/ (по состоянию на 23 февраля 2022 г.).

49. Онг, В.Х.; Эванс, Луизиана; Шивен, X.; Фишер, IB; Раджкумар, В.; Авраам, диджей; Черный, СМ; Дентон, CP Белок-хемоаттрактант моноцитов 3 как медиатор фиброза: сверхэкспрессия при системном склерозе и у мышей с плотной кожей 1 типа. Ревмирующий артрит. 2003, 48, 1979–1991. [Перекрестная ссылка]

50. Райха, К.; Кроуфорд, Дж.; Ган, бакалавр наук; Фу, П.; Бах, Луизиана; О'Горман, Д.Б. IGF-II и IGFBP-6 регулируют сократимость и пролиферацию клеток при болезни Дюпюитрена. Биохим. Биофиз. Acta 2013, 1832, 1511–1519. [Перекрестная ссылка]

51. Кристенссон А.; Эш, JJA; ДеЛисл, РКРК; Гаспар, FWFW; Острофф Р.; Грабб, А.; Линдстрем, В.; Брюун, Л.; Уильямс, SSA Влияние скорости клубочковой фильтрации на протеом плазмы человека. Протеом. Клин. Прил. 2018, 12, e1700067. [Перекрестная ссылка]

52. Ярковска З.; Росицка, М.; Кршек, М.; Сулкова, С.Д.; Халузик, М.; Юстова, В.; Лацинова, З.; Марек, Дж. Уровни грелина в плазме у пациентов с терминальной стадией заболевания почек. Физиол. Рез. 2005, 54, 403–408.

53. Сесеке, Ф.; Телен, П.; Рингерт, Р.-Х. Характеристика животной модели спонтанной врожденной односторонней обструктивной уропатии с помощью анализа микрочипов кДНК. Евро. Урол. 2004, 45, 374–381. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

54. Стэнли, ТЛ; Фурман, LT; Чжэн, И.; МакКлюр, CM; Фельдпауш, Миннесота; Торриани, М.; Кори, ЕК; Чанг, RT; Ли, Х.; Кляйнер, Эд; и другие. Связь IGF-1 и IGF-связывающих белков с тяжестью заболевания и гликемией при неалкогольной жировой болезни печени. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 2021, 106, е520–е533. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

55. Мартинес-Кастильо, М.; Росик-Орамас, Д.; Медина-Авила, З.; Перес-Эрнандес, ХЛ; Ла Тихера, FH-D.; Сантана-Варгас, Д.; Монтальво-Хаве, EE; Санчес-Авила, Ф.; Торре, А.; Кершенобич Д.; и другие. Дифференциальная продукция белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста, при прогрессировании фиброза печени. Мол. Клетка. Биохим. 2020, 469, 65–75. [Перекрестная ссылка]

56. Сюй, С.; Цзян, Дж.; Чжан, Ю.; Чен, Т.; Чжу, М.; Фанг, К.; Ми, Ю. Открытие потенциальных биомаркеров белков плазмы при остром инфаркте миокарда с помощью протеомики. Дж. Торак. Дис. 2019, 11, 3962–3972. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

57. Лю, Ю.; Хуан, В.; Ву, Дж.; Цзоу, С.; Цюй, Л. Уровень IGFBP6 снижается в нестабильных атеросклеротических бляшках сонных артерий согласно данным комплексного биоинформационного анализа и экспериментальной проверки. Дж. Атеросклер. Тромб. 2020, 27, 1068–1085. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

58. Лонгитано, Л.; Тибулло, Д.; Викарио, Н.; Джаллонго, К.; Ла Спина, Э.; Романо, А.; Ломбардо, С.; Моретти, М.; Масия, Ф.; Кода, ARD; и другие. Сигнальная ось IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 управляет фиброзной трансформацией костного мозга при первичном миелофиброзе. Старение 2021, 13, 25055–25071. [Перекрестная ссылка]

59. Джентилини А.; Фелиерс, Д.; Пинцани, М.; Вудрафф, К.; Аббуд, С. Характеристика и регуляция белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста, в звездчатых клетках печени человека. Дж. Клеточная Физиол. 1998, 174, 240–250. [Перекрестная ссылка]

60. Клар С. Обструкция мочевыводящих путей. Семин. Нефрол. 2001, 21, 133–145. [Перекрестная ссылка]

61. Стэнли, ТЛ; Фурман, LT; Фельдпауш, Миннесота; Перди, Дж.; Чжэн, И.; Пан, CS; Эпфельбахер, Дж.; Баклесс, К.; Цао, А.; Келлог, А.; и другие. Влияние тесаморелина на неалкогольную жировую болезнь печени при ВИЧ: рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование. Ланцет ВИЧ 2019, 6, e821–e830. [Перекрестная ссылка]

62. Березин А.Е.; Березин А.А. Неблагоприятное ремоделирование сердца после острого инфаркта миокарда: старые и новые биомаркеры. Дис. Маркеры 2020, 2020, 1215802. [CrossRef]

63. Такенака, К.; Симода, К.; Акаши, К. Последние достижения в диагностике и лечении первичного миелофиброза. Корейский Дж. Стажер. Мед. 2018, 33, 679–690. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

64. Палумбо, Джорджия; Стелла, С.; Пенниси, Миссисипи; Пироза, К.; Фермо, Э.; Фабрис, С.; Каттанео, Д.; Юрло А. Роль новых технологий при миелопролиферативных новообразованиях. Передний. Онкол. 2019, 9, 321. [CrossRef] [PubMed]

65. Латальята, Р.; Полверелли, Н.; Тиги, А.; Палумбо, GAM; Брекча, М.; Сабаттини, Э.; Виллари, Л.; Риминуччи, М.; Валли, Р.; Катани, Л.; и другие. Сравнение JAK2V617F-положительной эссенциальной тромбоцитемии и раннего первичного миелофиброза: влияние мутационной нагрузки и гистологии. Гематол. Онкол. 2018, 36, 269–275. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

66. Цзян, Х.; Хегде, С.; ДеНардо, Д.Г. Опухолево-ассоциированный фиброз как регулятор опухолевого иммунитета и ответа на иммунотерапию. Рак Иммунол. Иммунотер. 2017, 66, 1037–1048. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

67. Питт, Дж. М.; Марабель, А.; Эггермонт, А.; Сория, Ж.-К.; Кремер, Г.; Зитвогель, Л. Воздействие на микроокружение опухоли: устранение препятствий противораковым иммунным ответам и иммунотерапии. Анна. Онкол. 2016, 27, 1482–1492. [Перекрестная ссылка]

68. Де Винченцо, А.; Белли, С.; Франко, П.; Телеска, М.; Яккарино, И.; Ботти, Г.; Каррьеро, М.В.; Рэнсон, М.; Стоппелли, М.П. Паракринное рекрутирование и активация фибробластов с помощью c-Myc, экспрессирующего эпителиальные клетки молочной железы через ось IGFs/IGF-1R. Межд. Дж. Рак 2019, 145, 2827–2839. [Перекрестная ссылка]