Взаимосвязь между пневмонией, снижением процента насыщения кислородом и опосредованной иммунной активацией депрессией, тревогой и симптомами, подобными синдрому хронической усталости, вызванными COVID-19: номотетический сетевой подход

e Кафедра психиатрии, медицинский факультет, Университет Чулалонгкорн, Бангкок, Таиланд

Чтобы получить больше информации:ali.ma@wecistanche.com

АННОТАЦИЯ

Фон

COVID-19связано спсихоневрологическийсимптомов, включая повышенную депрессию, тревогу исиндром хронической усталости (СХУ) и психосоматические симптомы.

Цели

Чтобы определить связь между аффективными симптомами и симптомами, подобными СХУ, уCOVID-19и грудь вычисляетсяаномалии томографического сканирования (CCTA), насыщение кислородом (SpO2), интерлейкин (IL)-6, IL-10, С-реактивный белок(CRP), альбумин, кальций, магний, растворимый ангиотензинпревращающий фермент (ACE2) и растворимый передовойпродукты гликирования (sRAGE).

Метод

Вышеуказанные биомаркеры оценивались у 60COVID-19пациентов и 30 здоровых контролей, у которыхдепрессии Гамильтона (HDRS) и тревоги (HAM-A), а также фибромиалгии иХроническая усталость (FF) Рейтинговые шкалы.

Полученные результаты

Частичный анализ методом наименьших квадратов-SEM показал, что надежные скрытые векторы могут быть извлечены из а) ключадепрессивно-тревожно-психосоматическая симптоматика (физиоаффективная или ПА-ядро), б) ИЛ-6, ИЛ-10, СРБ, альбумин, кальций и sRAGEs (ядро иммунного ответа); и c) различные CCTA (включая матовое стекло)непрозрачность, консолидация и бешеная мостовая) и сниженный процент SpO2 (поражения легких). PLS показал, что 70.0 процентовдисперсия в PA-ядре объяснялась регрессией иммунного ответа и поражением легких латентными векторами.Одно общее «инфекционно-иммунно-воспалительное (III) ядро» лежит в основе ассоциированных с пневмонией CCTA, сниженныхSpO2 и иммунная активация, и это ядро ​​​​III объясняет 70 процентов дисперсии в ядре PA и соответствующую частьразличия в меланхолии, бессоннице и нейрокогнитивных симптомах.

Обсуждение

Острая инфекция SARS-CoV-2 сопровождается поражением легких и снижением SpO2, что может вызватьактивированные иммунно-воспалительные пути, которые опосредуют эффекты первого на PA-core и другиепсихоневрологические симптомы, связанные с инфекцией SARS-CoV-2.

Нажмите, чтобы перейти к продуктам Cistanche UK

1. Введение

Коронавирус SARS 2 (SARS-CoV-2) поразил более 157 миллионов человек во всем мире по состоянию на конец ноября 2020 года, при этом до мая 2021 года погибло более 3,27 миллиона человек (Coronavirus-Resource-Center, 2021). Инфекция SARS-CoV-2 имеет широкий спектр клинических проявлений: от бессимптомной инфекции, легкого недомогания, умеренного заболевания верхних дыхательных путей до тяжелой вирусной пневмонии с дыхательной недостаточностью и даже смертью (Krishnan et al., 2021; Montenegro et al. и др., 2021; Чжоу и др., 2020). Визуализация грудной клетки, особенно компьютерная томография (КТ), имеет решающее значение для диагностики, лечения и последующего наблюдения за инфекцией COVID-19 (Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). Аномалии компьютерной томографии грудной клетки (CCTA), в том числе непрозрачность по типу матового стекла (GGO), области уплотнения легких, соответствующие остаточным поражениям, легочная консолидация и тенденция к сумасшедшему дорожному покрытию наблюдаются у 78,3% пациентов с COVID-положительным результатом теста RT-PCR{{26 }} пациентов и связаны с более низким периферическим насыщением кислородом (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). SARS-CoV-2 может вызывать чрезмерный иммунный ответ хозяина, что может привести к патологии легких (Huang et al., 2020; Hui and Zumla, 2019) и дисфункциям органов, вызванным прямым повреждением тканей, вызванным вирусом, системный воспалительный ответ и синергетические эффекты обоих (Darif et al., 2021). Тяжелое повреждение легких и воспаление легких, вызванное COVID-19, сопровождаются повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-6 (IL-6) и хемокины (Liu et al., 2020a; Мехта и др., 2020).

IL-6 является одним из цитокинов, который вызывает реакцию острой фазы с повышением уровней положительных и отрицательных белков острой фазы, включая повышение уровня C-реактивного белка C (CRP) и снижение уровня альбумина (Tanaka et al. , 2014). Следует подчеркнуть, что IL-6 и различные положительные белки острой фазы оказывают отрицательное иммунорегуляторное действие (Maes and Carvalho, 2018). SARS-CoV-2 также вызывает высвобождение Т-хелперов (Th)-1 провоспалительных и Th-2 противовоспалительных и Т-регуляторных цитокинов, таких как IL-10, которые обладает защитными свойствами от повреждения легких (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). COVID-19 и повышение уровня CCTA сопровождаются повышением сывороточного IL-6, CRP и IL-10, а также снижением альбумина и процента насыщения кислородом (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). ). Кроме того, мы обнаружили повышенный уровень sRAGE (растворимый рецептор конечных продуктов гликирования) и ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) у пациентов с COVID -19 (Al-Hakeim et al., 2021). sRAGE образуются посредством протеолиза внеклеточного домена RAGE или путем альтернативного сплайсинга РНК (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). Связывание AGEs с мембранными RAGE инициирует транскрипцию провоспалительных факторов транскрипции (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014) с последующей продукцией IL-6 и других медиаторов воспаления (Wang и Лю, 2016). sACE2 отщепляется от ассоциированного с мембраной ACE2 и, следовательно, высвобождается во внеклеточную среду (Lambert et al., 2005). Вирус COVID-19 может с высокой аффинностью связываться с клетками человека через рецепторы ACE2, что приводит к эндоцитозу вируса (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

COVID-19 часто ассоциируется с симптомами психического здоровья. Депрессия присутствует у 27 процентов госпитализированных пациентов с COVID-19, тревога у 67 процентов и нарушения сна у 63 процентов (Yadav et al., 2021). В другом исследовании сообщалось о повышенной распространенности депрессии (29,2%) у пациентов, перенесших инфекцию COVID-19 (Zhang et al., 2020b). Уровни тревожности у пациентов с COVID-19 связаны с тяжестью состояния и сопутствующими заболеваниями (Yadav et al., 2021). Влияние COVID-19 на симптомы настроения часто описывается как следствие психологических эффектов. Таким образом, не только люди с COVID-19, но и люди, имевшие контакт с инфицированными COVID-19, демонстрируют повышенный уровень депрессии и тревоги (Cao et al., 2020; Oxley et al., 2020; Wang и др., 2020). Кроме того, самоизоляция во время самоизоляции связана с повышенной распространенностью симптомов депрессии и тревоги, что объясняется чувством изоляции (Gualano et al., 2020; Xiao et al., 2020a, b). Пациенты с большой депрессией или биполярным расстройством демонстрируют усиление психологического стресса в ответ на эти связанные с SARS-CoV явления-2-(Van Rheenen et al., 2020). Сян и др. (Xiang et al., 2020) сообщили, что пациенты с COVID-19 чаще испытывают психоневрологические синдромы из-за стигмы, связанной с болезнью, и беспокойства по поводу воздействия инфекции. Корнилаки (Kornilaki, 2021) сообщил, что повышенный уровень депрессии, негативного аффекта и тревоги является результатом симптомов COVID-19 или из-за состояния карантина. Тем не менее, в настоящее время имеются доказательства того, что расстройства настроения, включая депрессию и тревогу, имеют органический субстрат и характеризуются активированными иммунно-воспалительными путями (Maes et al., 1990; Maes and Carvalho, 2018), включая повышенный уровень провоспалительных и противовоспалительных воспалительные цитокины и ответ острой фазы, на что указывают более высокие уровни СРБ и сниженные уровни альбумина (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

Имеются также данные о том, что эти нейроиммунные пути пагубно влияют на нейропластичность серого и белого вещества, тем самым вызывая биоповеденческие изменения, характерные для расстройств настроения (Leonard and Maes, 2012). Следовательно, уместно предположить, что симптомы настроения, вызванные COVID-19, по крайней мере частично опосредованы нейроиммунными путями. Люди с COVID-19 также часто страдают умственной усталостью, физической усталостью, легкой потерей концентрации внимания, нейрокогнитивным дефицитом, головной болью и миалгией (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al. ., 2020c; Zhu et al., 2020), симптомы напоминают миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости (ME/CFS) (Maes and Twisk, 2010). Как и при аффективных расстройствах, у пациентов с МЭ/СХУ активируются нейроиммунные пути с повышенным уровнем про- и противовоспалительных цитокинов, реакция острой фазы и множественные признаки нитрооксидативного повреждения (Bjørklund et al., 2020b; Morris and Мэйс, 2013). Тем не менее ни одно исследование не определило иммунные пути аффективных симптомов и симптомов, подобных МЭ/СХУ, у людей с COVID-19. Следовательно, цель настоящего исследования состояла в том, чтобы очертить ассоциации между аффективными и ME / CFS-подобными симптомами и а) CCTAs и SpO2, и b) IL -6, IL -10, CRP, альбумин, кальций, магний, sACE2 и sRAGE при COVID-19. Конкретная гипотеза заключается в том, что настроение и симптомы, подобные ME/CFS, при COVID-19 в значительной степени и положительно связаны с CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 и sRAGE и отрицательно с SpO2, альбумином, кальцием и магнием.

2. Предметы и методы

2.1. Предметы

2.1.1. Клинические измерения

Старший психиатр оценил балл по 21-пункту шкалы оценки депрессии Гамильтона (HDRS) (Hamilton, 1960). Мы оценили первые 17 пунктов для измерения тяжести заболевания, а пункт 18 (суточная вариация) использовался в сводных баллах (см. ниже). Тяжесть симптомов тревоги измерялась с использованием шкалы оценки тревоги Гамильтона (HAM-A) (Hamilton, 1959). Кроме того, как объяснялось ранее, были рассчитаны три оценки субдоменов HDRS и две оценки HAM-A (Almulla et al., 2021). Субдомен HDRS представлял собой а) ключевой домен депрессивных симптомов (ключевой HDRS), а именно сумму депрессивного настроения плюс чувство вины плюс суицидальные мысли (но без потери работы и активности); б) область психосоматических симптомов (психосоматический HDRS), а именно сумма соматических и соматических симптомов тревоги, желудочно-кишечных и соматических симптомов, общих симптомов и генитальных симптомов, а также ипохондрии; и c) домен меланхолических симптомов (меланхолия HDRS), а именно сумма поздней бессонницы плюс психомоторная заторможенность плюс суточные колебания плюс потеря веса. Оценки субдоменов HAM-A были следующими: а) ключевой домен симптомов тревоги (ключевой HAM-A), а именно сумма тревожного настроения плюс напряжение плюс страхи плюс тревожное поведение во время интервью; и b) домен психосоматических симптомов HAM-A (психосоматический HAM-A), а именно сумма соматических мышечных плюс соматических сенсорных плюс сердечно-сосудистых симптомов плюс желудочно-кишечные симптомы плюс мочеполовые симптомы плюс вегетативные симптомы (но не респираторные симптомы).

Тот же старший психиатр также провел оценку по шкале оценки синдрома фибромиалгии и хронической усталости (FF) (Zachrisson et al., 2002). Эта шкала оценивает 12 симптомов FF, а именно: FF1: мышечная боль, FF2: мышечное напряжение, FF3: усталость, FF4: трудности с концентрацией внимания, FF5: ухудшение памяти, FF6: раздражительность, FF7: грусть, FF8: нарушения сна, FF9: вегетативные расстройства, FF10: раздраженный кишечник, FF11: головная боль и FF12: гриппоподобное недомогание. Мы использовали общую сумму всех пунктов в качестве показателя общей тяжести физико-соматических симптомов (Kanchanatawan et al., 2018). Мы также рассчитали чистый психосоматический балл FF (психосоматический FF) как сумму FF1 плюс FF2 плюс FF3 плюс FF9 плюс FF10 плюс FF11 плюс FF12. Следовательно, мы вычислили сумму всех психосоматических баллов, а именно z балла психосоматического HDRS плюс z психосоматического HAM-A плюс z психосоматического FF. Кроме того, мы рассчитали z составных баллов, отражающих когнитивные нарушения, как z пункт 5 HAM-A плюс z FF4 плюс z FF5. Наконец, мы также рассчитали z составной балл бессонницы как z пунктов HDRS 4, 5 и 6 плюс z HAMA пункт 4 плюс z FF8. Диагноз расстройства, связанного с употреблением табака (TUD), был поставлен с использованием критериев DSM-IV-RT. Индекс массы тела (ИМТ) определяли путем деления веса в килограммах на рост в метрах в квадрате.

2.1.2. Измерения биомаркеров

Тесты ОТ-ПЦР проводились с использованием системы ПЦР в реальном времени Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 (Thermo Fisher Scientific), поставляемой Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Сингапур), с использованием Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} наборы для ОТ-ПЦР в реальном времени (Quidel Corporation, Калифорния, США). Этот набор предлагает анализ ОТ-ПЦР в реальном времени для обнаружения человеческого SARS-CoV-2 в вирусной РНК, выделенной из образцов мазков из носа, носоглотки или ротоглотки. Анализ предназначен для обнаружения неструктурного полипротеина вируса SARS-CoV-2 (pp1ab). Процедуры проводились, как указано в инструкции по эксплуатации набора. CCTA измеряли с использованием SOMATOM Concept AS (Siemens, Munchen, Germany). Мы использовали номенклатуру мирового стандарта (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008) для оценки GGO, областей легочного уплотнения, связанных со скрытыми поражениями, легочной консолидацией и тенденциями к бешенству (Kwee and Kwee, 2020) После ночного голодания (не менее 10 часов) и перед завтраком у нас с 7:30 до 9:00 у нас брали образцы венозной крови (5 мл) и помещали в стерильные плоские пробирки. Образцы, подвергшиеся гемолизу, отбраковывались. Образцы свернувшейся крови центрифугировали в течение пяти минут при 3000 об/мин через десять минут, а сыворотку удаляли и переносили в три свежие пробирки Эппендорфа. IgG и IgM измеряли в сыворотке пациентов и контрольной группы с помощью качественного быстрого скрининга ACON® COVID-19 IgG/IgM. Наборы имеют чувствительность 99,1% и надежность 98,2%. Мы включали только пациентов с положительными тестами IgM. СРБ измеряли качественно и полуколичественно в сыворотке крови человека с помощью теста на латексном слайде с С-реактивным белком (СРБ) (Spin react®, Барселона, Испания). Мы использовали наборы ИФА Melsin Medical Co. (Цзилинь, Китай) для измерения IL-6, IL-10, sRAGE и sACE2 в сыворотке. Все аналиты показали CV между анализами <12 процентов.="" компания="" biolabo®,="" мейзи,="" франция,="" поставила="" спектрофотометрические="" наборы="" для="" определения="" общего="" содержания="" кальция,="" альбумина="" и="">

2.2. статистический анализ

Мы использовали дисперсионный анализ (ANOVA), чтобы проверить, существуют ли различия в масштабных переменных между диагностическими группами. Анализ таблиц сопряженности (критерий χ{{0}}) был использован для проверки наличия значимых связей между номинальными переменными. Чтобы изучить связи между биомаркерами и клиническими показателями, мы использовали корреляционные матрицы, основанные на коэффициентах корреляции Пирсона «продукт-момент». Чтобы определить связи между диагнозом и биомаркерами, мы использовали одномерную обобщенную линейную модель (GLM). Следовательно, мы провели защищенные попарные сравнения средств лечения. Для корректировки множественных сравнений использовалась p-коррекция частоты ложных открытий (Benjamini and Hochberg, 1995). Множественный регрессионный анализ был использован для определения наиболее важных биомаркеров, которые предсказывают баллы по рейтинговой шкале с учетом влияния демографических данных (например, возраста и образования). Мы использовали автоматический пошаговый метод с p-to-entry 0,05 и p-to-removal 0,06. Мы проверили изменения R2, ​​многомерную нормальность (расстояние Кука и кредитное плечо), гомоскедастичность (с помощью теста Уайта и модифицированного теста Бреуша-Пагана) и мультиколлинеарность (с использованием фактора толерантности и увеличения дисперсии). Все результаты регрессионного анализа были загружены (5,000 выборок), и последние результаты показаны, если результаты не согласуются. Все тесты были двусторонними, а значимость была установлена ​​на уровне p=0,05. Все статистические анализы проводились с использованием IBM SPSS Windows версии 25, 2017.

Мы использовали анализ путей Smart Partial Least Squares (SmartPLS)-SEM (Ringle et al., 2{{10}}12) для оценки многоступенчатых множественных опосредованных путей между входными переменными (биомаркерами и CCTA) и баллы по шкале клинической оценки. Последний был введен как скрытый вектор, извлеченный из различных общих и субдоменовых баллов. Выходные переменные, которые не могли быть объединены в латентные векторы, вводились как отдельные индикаторы. Первичные входные переменные были введены (если возможно) в виде одного латентного вектора, включающего CCTA, GGO, консолидацию или другие CCTAS и SpO2 (помеченные как COVID-19 пневмония). Считалось, что данные биомаркеров (частично) опосредуют влияние пневмонии COVID-19 на домены симптомов. Переменные входных биомаркеров (если возможно) объединяли в один латентный вектор, отражающий иммунную активацию (например, IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, альбумин, кальций), а другие биомаркеры вводили как отдельные индикаторы. Скрытые векторы были концептуализированы как отражающие модели. Мы выполнили полный анализ SmartPLS с использованием 5,000 бутстреп-выборок только тогда, когда внутренние/внешние модели соответствовали конкретным данным о качестве: а) Подтверждающий тетрад-анализ подтверждает, что скрытые векторы не ошибочно определены как отражающие модели; б) общая подгонка модели пути является адекватной с SRMR < 0.08;="" c)="" нагрузки="" скрытого="" вектора="" внешней="" модели=""> 0,666 при p < 0.001;="" и="" d)="" латентные="" векторы="" демонстрируют="" точную="" достоверность="" конструкции,="" о="" чем="" свидетельствует="" извлеченная="" средняя="" дисперсия="" (ave)=""> 0,5, альфа Кронбаха > 0,7, rho_A > 0,8 и составная надежность > 0,7. Следовательно, мы провели полный анализ пути PLS для 5,000 выборок начальной загрузки и вычислили коэффициенты пути (с p-значением), нагрузки внешней модели, а также специфические косвенные и общие эффекты. Мы использовали завязку вслепую и PLSpredict с 10-кратной перекрестной проверкой, чтобы проверить прогностическую эффективность модели (Shmueli et al., 2019). Для оценки композиционной инвариантности использовались прогнозно-ориентированный анализ сегментации, многогрупповой анализ и оценка инвариантности измерений.

3. Результаты

3.1. Социально-демографические и клинические данные

В таблице 1 представлены социально-демографические данные контрольной группы и двух групп пациентов с COVID-19, разделенных на группы с нормальным или умеренно сниженным значением SpO2 (больше или равно 76 процентов) и с крайне низким значением SpO2 (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Корреляция между баллами по рейтинговой шкале и биомаркерами

В таблице 3 показана матрица взаимокорреляции между общими баллами HDRS, FF и HAM-A и CCTA, SpO2 и биомаркерами в общей группе исследования. Показатели HDRS, FF и HAM-A показали положительную значимую связь с CCTA, CRP, IL-6, IL-10, sRAGE и ACE2, а также обратную корреляцию с SpO2, альбумином, магнием и кальцием. .

3.5. Прогнозирование оценок шкалы оценки депрессии Гамильтона (HDRS)

Результаты множественной регрессии общего балла HDRS и поддоменов по измеренным биомаркерам в качестве зависимых переменных представлены в таблице 4. Регрессия № 1 показывает, что 72,6% дисперсии общего балла HDRS можно объяснить регрессией по sRAGE и CCTA. (все положительно связаны) и SpO2 (обратно связаны). Регрессия № 2 показывает, что 65,7 процента дисперсии общего балла HDRS можно объяснить регрессией sRAGE (положительно) и кальция (отрицательно). Значительную часть дисперсии ключевых показателей HDRS (39,5%) можно объяснить регрессией IL-6 (положительно) и кальция (обратно). Регрессия № 4 показывает, что 43,3 процента дисперсии психосоматических симптомов HDRS можно объяснить регрессией CCTA и IL -10 (оба положительно). На рис. 1 показан график частичной регрессии психосоматической оценки HDRS по значениям CCTA после поправки на IL-10. Кроме того, IL-10 и CRP объяснили 30,8% дисперсии в психосоматической оценке HDRS (регрессия № 5). Значительная часть дисперсии (36,2 процента) в баллах меланхолии HDRS может быть объяснена регрессией кальция и SpO2.

3.6. Прогнозирование баллов по шкале FF

В таблице 5 показаны результаты множественного регрессионного анализа с общей и подобластной FF в качестве зависимых переменных и биомаркеров в качестве независимых переменных. Мы обнаружили, что 64,3 процента дисперсии общей оценки FF можно объяснить регрессией IL-6 и sRAGE (оба положительно) и SpO2 (отрицательно) (регрессия №1). Регрессия № 2 показывает, что 59,8 процента дисперсии общего балла FF можно объяснить регрессией sRAGE, CRP и IL -6 (все положительно) и кальция (обратно). Регрессия № 3 показала, что 61,6% дисперсии психосоматических симптомов ФФ можно объяснить регрессией IL-6 и sRAGE (оба наоборот) и SpO2 (положительно). На рис. 2 показан график частичной регрессии психосоматической оценки FF по SpO2 после поправки на IL-6 и sRAGE. Регрессия №4 показала, что 56,3% психосоматических симптомов ФФ можно объяснить регрессией IL-6 и sRAGE (положительно) и кальция (обратно). Регрессия № 5 показала, что 46,2 процента дисперсии оценки утомляемости можно объяснить регрессией sRAGE (положительно) и SpO2 (обратно). Регрессия № 6 показала, что 47,0 процентов дисперсии оценки утомляемости можно объяснить регрессией CRP и sRAGE (положительно) и кальция (отрицательно).

3.7. Прогноз оценки HAM-A

В таблице 6 показаны результаты множественной регрессии общих и поддоменовых баллов HAM-A на уровни биомаркеров с учетом влияния демографических данных. Регрессия № 1 показывает, что 68,0 процентов дисперсии общего балла HAM-A можно объяснить регрессией sRAGE и GGO (оба положительно), а также SpO2 и кальция (оба наоборот). На рис. 3 показана частичная регрессия общего HAM-A по уровням sRAGE. Комбинация sRAGE (положительно) и кальция (отрицательно) объясняет 62,1 процента дисперсии общего балла HAM-A (регрессия № 2). sRAGE и GGO объяснили 48,9% дисперсии ключевых показателей HAM-A (регрессия №3), а sRAGE и кальций объяснили 43,7% дисперсии ключевых показателей HAM-A (регрессия №4). Регрессия № 5 показывает, что sRAGE и GGO (оба положительно) и кальций (отрицательно) объясняют 41,9 процента дисперсии в психосоматической оценке HAM-A. В регрессии № 6 мы обнаружили, что 38,3 процента дисперсии психосоматических показателей HAM-A можно объяснить sRAGE (положительно) и кальцием (отрицательно). Наконец, мы также изучили регрессию суммы всех психосоматических симптомов по биомаркерам и обнаружили, что sRAGE и GGO (положительно) и SpO2 (обратно) объясняют 62,9 процента его дисперсии.

3.8. Результаты анализа PLS

На рис. 4 показана первая модель PLS, проведенная на 5,000 образцах начальной загрузки. Меланхолия, когнитивные симптомы и бессонница не могли быть включены в один латентный вектор (из-за низких нагрузок) и поэтому вводились как отдельные показатели. Один скрытый вектор может быть извлечен из ключевых показателей HDRS и HAM-A, а также из трех психосоматических доменов (помеченных как физиоаффективный или PA-ядро). Мы также смогли объединить все биомаркеры в один латентный вектор (помеченный как иммунный ответ), за исключением sACE2 и магния, которые были введены как отдельные индикаторы. Нам удалось выделить один латентный вектор из CCTA, Crazy Paving, консолидации, GGO и других CCTA, SpO2 и инфекции (положительный ПЦР-тест и антитела IgM), помеченной как пневмония COVID-19. Надежность построения трех латентных векторов хорошая: AVE > 0,655, Кронбах > 0,881, rho A > 0,873, а комбинированная надежность > {{15} }.904. Нагрузки внешней модели на три латентных вектора были > 0,721 при p < 0,="" 0001.="" подгонка="" модели="" была="" хорошей="" с="" srmr="0.050." cta="" показал,="" что="" внешние="" модели="" не="" были="" неверно="" определены="" как="" отражающие="" модели.="" перекрестная="" проверка="" конструкции="" избыточности="" латентных="" векторов="" иммунного="" ответа="" (0,387)="" и="" pa-core="" (0,449)="" была="" более="" чем="" адекватной.="" полная="" композиционная="" инвариантность="" была="" получена,="" на="" что="" указывают="" результаты="" прогнозно-ориентированного="" анализа="" сегментации,="" оценки="" инвариантности="" измерений="" и="" многогруппового="" анализа.="" значения="" q2="" predict="" всех="" индикаторов="" конструкции="" были="" положительными,="" что="" говорит="" о="" том,="" что="" они="" превосходят="" самый="" наивный="" тест.="" мы="" обнаружили,="" что="" 70,0="" процентов="" дисперсии="" в="" ядре="" pa="" объяснялись="" регрессией="" иммунного="" ответа="" и="" латентных="" векторов="">

Мы обнаружили, что иммунный ответ объясняет 29,2% вариаций меланхолии и 9,7% вариаций когнитивных симптомов. Более того, 28,7% вариаций бессонницы объяснялись пневмонией и ИМТ (оба положительно связаны). Большая часть различий в иммунном ответе (62,0 процента) была объяснена латентным переносчиком пневмонии. Выявлено значимое специфическое опосредованное влияние последних на ПА-ядро (t=4.74, p < 0.001),="" меланхолию="" (t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" когнитивные="" симптомы="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" магния="" (t="4.50," p=""><0,001) и="" ace2="" (t="7.87," p=""><0,001), которые="" все="" были="" опосредованы="" иммунным="" ответом="" скрытый="" вектор.="" на="" рис.="" 5="" показан="" второй="" анализ="" пути="" pls,="" в="" котором="" мы="" объединили="" показатели="" иммунного="" ответа="" и="" пневмонии="" в="" один="" латентный="" вектор,="" названный="" инфекционно-иммунно-воспалительным="" (iii)="" ядром.="" подгонка="" модели="" (srmr="0,051)" была="" адекватной,="" а="" надежность="" конструкции="" была="" адекватной="" с="" ave="0,613," кронбаха="0,947," rho="" a=""> 0,954 и надежность композита> 0,953. и все нагрузки ядра III были > 0,701 (кроме IL -6) при p < 0,0001.="" этот="" вектор="" не="" был="" ошибочно="" определен="" как="" отражающая="" модель.="" мы="" обнаружили,="" что="" это="" ядро="" ​​iii="" предсказывало="" ядро="" ​​pa="" и="" другие="" симптомы="" одного="">

4. Дискуссия

4.1. COVID-19, аффективные и психосоматические симптомы

Первый важный вывод этого исследования заключается в том, что COVID-19 связан сповышение уровня аффективных (в том числе ключевых депрессивных и тревожно-меланхолических) и психосоматических симптомов ФФ, а также когнитивных симптомов и бессонницы. Поскольку мы исключили пациентов с первичной большой депрессией, биполярными расстройствами и тревожными расстройствами, эту связь лучше всего описать как депрессию, тревогу и психосоматические (или МЭ/СХУ-подобные) симптомы, вызванные COVID-19. Эти результаты дополняют отчеты, упомянутые во введении, описывающие появление этих симптомов у людей с COVID-19. Было показано, что депрессия присутствует у 8,3–48,3% пациентов с COVID-19 (Gao et al., 2020; Huang and Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria et al., 2020). В других исследованиях также сообщалось о повышенном уровне депрессии, дистресса, страха, нарушений сна и суицидальных наклонностей у пациентов с COVID-19 (Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). Пациенты, инфицированные (или подозреваемые в инфицировании) COVID-19, могут испытывать крайние эмоциональные и поведенческие реакции, такие как ужас, скука, изоляция, тревога, бессонница или разочарование (Shigemura et al., 2020). У пациентов с COVID-19 наблюдается повышенный уровень утомляемости с распространенностью от 17,5% (Simani et al., 2021) до 53,6% (Qi et al., 2020). Хроническая усталость также является ключевым симптомом длительного (позднего) синдрома COVID-19 (Islam et al., 2020) (D´ecary et al., 2021). Тем не менее, наше исследование показывает, что в острой фазе COVID-19 появление аффективных (в том числе ключевых депрессивных и ключевых тревожных симптомов) и психосоматических симптомов ФФ тесно взаимосвязано и что эта симптоматическая реакция на COVID-19 дополнительно характеризуется появлением меланхолии, когнитивных симптомов и бессонницы.

Кроме того, оказывается, что ключевые симптомы депрессии, ключевой тревоги и психосоматические симптомы ФФ принадлежат одному и тому же основному ядру и, следовательно, эти симптомы являются отражающими проявлениями одного и того же основного феномена, который лучше всего можно описать как «физиоаффективное ядро». . Интересно отметить, что такое ядро ​​также было установлено при шизофрении, большой депрессии, МЭ/СХУ и соматоформном расстройстве (Anderson and Maes, 2014; Kanchanatawan et al., 2019; Maes et al., 2021). С другой стороны, меланхолия, бессонница и когнитивные симптомы не относятся к этому общему физиоаффективному ядру. Как описано во введении, взаимосвязь между COVID-19 и аффективными и психосоматическими симптомами часто рассматривается как следствие психологических эффектов, включая стигматизацию, связанную с инфекцией, тревогу по поводу возможных неблагоприятных последствий инфекции, социальные изоляция и сокращение социального опыта, а также безработица, связанная с карантином или блокировкой (Benke et al., 2020; Brooks et al., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang et al., 2020). Тем не менее, как мы обсудим в следующем разделе, физиоаффективное ядро, меланхолические и когнитивные симптомы, а также бессонница являются следствием инфекции, пневмонии и иммунного ответа при COVID-19.

KEY_HAMA: основные симптомы тревоги по Шкале оценки тревоги Гамильтона.

4.2. Влияние пневмонии на аффективные и психосоматические симптомы

Второй важный вывод этого исследования заключается в том, что различные КСТ и сниженный процент SpO2 были в значительной степени связаны с появлением физиоаффективного ядра, а также с меланхолией, когнитивными симптомами и бессонницей. У многих (до 70 процентов) пациентов с COVID-19 с положительным результатом теста ОТ-ПЦР выявляются CCTA (Adams et al., 2020), которые указывают на воспаление легких, бронхиолит, пневмонию и фиброз легких (Sadhukhan et al., 2020). . В нашем исследовании наличие CCTA тесно связано со снижением SpO2, что указывает на то, что пневмония и поражения легких могут вызывать снижение периферического насыщения кислородом, которое часто снижается у пациентов с COVID-19 и особенно у пациентов с более тяжелыми заболеваниями (Dai et al. др., 2020; Люкс и Свенсон, 2020). Тихая гипоксия — один из ключевых симптомов COVID-19, хотя и не всегда первый симптом (Bouttell et al., 2020). В недавнем исследовании аномалии рентгенографии легких, такие как наличие двусторонних затемнений, мультифокальных затемнений или любых затемнений верхней или средней зоны, были связаны с потребностью в дополнительном кислороде (Ong et al., 2021).

Имеются некоторые свидетельства того, что бронхит и пневмония связаны с симптомами большой депрессии (Adams et al., 2008; Seminog and Goldacre, 2013). Кроме того, у пациентов с коморбидной пневмонией и депрессией результаты лечения хуже, чем у пациентов без депрессии (Kao et al., 2014). С другой стороны, депрессия также является фактором риска госпитализации по поводу пневмонии (Davydow et al., 2014). По данным Американской ассоциации легких, упадок сил, утомляемость, желудочно-кишечные симптомы, нейрокогнитивные нарушения и потеря аппетита являются типичными симптомами пневмонии (Niederman et al., 1993). Низкий уровень кислорода в крови или гипоксемия также связаны с депрессией и усталостью (Zhao et al., 2017).

KEY_HAMA: основные симптомы тревоги по Шкале оценки тревоги Гамильтона.

PH_FF: психосоматические симптомы по Шкале оценки фибромиалгии и хронической усталости (FF).

4.3. Последствия пневмонии частично опосредованы иммунной активацией.

Третьим важным открытием этого исследования является то, что влияние пневмонии и пониженного SpO2 на физиоаффективное ядро ​​частично опосредовано иммунным ответом, и что пневмония также оказывает прямое влияние на это общее ядро, предполагая, что другой процесс не опосредован иммунным ответом. может быть задействована активация. Кроме того, влияние пневмонии на когнитивные функции и меланхолию полностью опосредовано иммунной активацией. В настоящем исследовании иммунный ответ рассматривался как общее ядро, лежащее в основе уровней IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (все повышены), альбумина и кальция (оба умерли). Наши результаты показывают, что острая фаза и иммунные реакции при COVID-19 тесно связаны с физиоаффективным ядром. В настоящее время имеются доказательства того, что аффективные расстройства и МЭ/СХУ сопровождаются иммунным ответом (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn and Maes, 2017; Morris and Maes, 2013) и что последний и его последствия могут механистически объяснить симптомы физиоаффективное ядро ​​и когнитивные нарушения (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard and Maes, 2012; Morris and Maes, 2013). Интересно, что уровни IL-6 и IL-10 в плазме в острой фазе вирусной инфекции, как было показано, предсказывают прогрессирование хронической усталости (Russell et al., 2019). В нашем исследовании пониженный уровень кальция является еще одним компонентом латентного вектора иммунного ответа при COVID-19, который связан с физиоаффективным ядром.

Пониженный уровень кальция часто выявляется при COVID-19 при нетяжелом и тяжелом течении болезни (Di Filippo et al., 2021; Pal et al., 2020) и часто связан с тяжестью заболевания (Sun et al., 2020; Ян и др., 2021). Более того, очень низкие значения кальция связаны с тяжестью ОЛБ (Sun et al., 2020) и воспалительной реакцией (Di Filippo et al., 2021, 2020). Пониженный уровень кальция может быть обнаружен во время вирусных инфекций, потому что альбумин, уровень которого снижается во время острофазового ответа, связывает кальций, а также потому, что вирусы могут использовать сигналы Са2+ (Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et al. др., 2009). Пониженный кальций часто наблюдается у больных с аффективными расстройствами и связан с выраженностью депрессивной и психосоматической симптоматики (Al-Dujaili et al., 2019). Гипокальциемия сопровождается различными психосоматическими симптомами, включая мышечное напряжение, боль и судороги, когнитивные нарушения, сердечно-сосудистые и респираторные симптомы (Bove-Fenderson and Mannstadt, 2018).

Хотя магний частично связан с альбумином и снижен у наших пациентов с COVID-19, особенно у пациентов с чрезвычайно низкими значениями SpO2, при рассмотрении роли иммунная реакция. Тем не менее дефицит магния может сопровождаться утомляемостью, вялостью, слабостью, потерей аппетита, онемением, мышечными судорогами, симптомами, подобными фибромиалгии, депрессией и раздражительностью (Ismail et al., 2018). Как описано во введении, связывание AGE с RAGE на мембранах инициирует иммунно-воспалительный ответ с повышенной продукцией IL-6 и других цитокинов (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014; Wang and Liu, 2016), и этот ответ опосредует не только воспаление, но и клеточную пролиферацию, миграцию, апоптоз и стабилизацию микротрубочек (Xie et al., 2013), и это объясняет, что путь RAGE играет важную роль при COVID{{12} } прогрессирование (Ялчин Кехрибар и др., 2021). Повышенные уровни sRAGE при COVID-19 можно объяснить протеолизом внеклеточного домена RAGE (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), предполагая, что повышенные уровни sRAGE в плазме при COVID{{17 }} может отражать повышенную экспрессию мембранных RAGE. Интересно, что sRAGE обладают противовоспалительными свойствами, ослабляя связывание с мембранным RAGE (Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). При большой депрессии и биполярном расстройстве уровни sRAGE были значительно ниже по сравнению с контрольной группой (Emanuele et al., 2011), что позволяет предположить, что пониженные уровни могут способствовать иммунному ответу при расстройствах настроения. Таким образом, повышенные уровни sRAGE в нашем исследовании, вероятно, являются показателем иммунного ответа при COVID-19, а не опосредуют эффекты пневмонии на физиоаффективное ядро. Гипоксия может повышать экспрессию гена ACE2 и уровень белка в легких и почках, что может способствовать тяжести течения COVID-19 (Shenoy et al., 2020).

Тем не менее, повышенные уровни ACE2, установленные в нашем исследовании, не были связаны с какими-либо аффективными или психосоматическими показателями после рассмотрения роли иммунного ответа. Важно отметить, что наш анализ PLS показал, что одно общее «инфекционное иммунно-воспалительное ядро» лежит в основе поражений легких, связанных с пневмонией, сниженного SpO2 и иммунной активации, и что это ядро ​​объясняет 70 процентов дисперсии в физико-соматическом ядре и соответствующую часть разница в меланхолии (31,1 процента), бессоннице (30 процентов при совместном использовании с ИМТ) и нейрокогнитивных нарушениях (8,8 процента). Таким образом, мы можем заключить, что острая инфекция SARS-CoV-2 часто сопровождается поражением легких и снижением SpO2, которые, как известно, индуцируют иммунные воспалительные пути (Sadhukhan et al., 2020), и что учащение случаев нейропсихиатрические симптомы при COVID-19 следует, по крайней мере частично, отнести к инфекционно-иммунно-воспалительному ядру COVID-19. Более того, SARS-CoV-2 может инфицировать мозг, вызывая нейровоспаление (Pan et al., 2020), и считается, что это еще один источник нервно-психических симптомов, включая хроническую усталость после выздоровления (Mandal et al., 2021).

5. Ограничения

6. Выводы

Это наш продукт против усталости! Нажмите на картинку для получения дополнительной информации!

использованная литература

Адамс, Х.Дж., Кви, Т.С., Якар, Д., Хоуп, доктор медицинских наук, Кви, Р.М., 2020. КТ грудной клетки сигнатуры коронавирусной инфекции 2019 года: в поисках научных доказательств. Сундук 158, 1885–1895 гг.

Адамс, Т.Б., Уортон, К.М., Куилтер, Л., Хирш, Т., 2008. Связь между психическим здоровьем и острыми инфекционными заболеваниями среди учащихся колледжей в возрасте от 18-до 24-лет. Дж. Амер. Сб. Здоровье 56, 657–664.

Аль-Дуджаили, А.Х., Аль-Хакейм, Х.К., Твайедж, А.Дж., Маес, М., 2019. У пациентов с депрессией, ранее не получавших лекарств, значительно снижен общий и ионизированный кальций и магний: эффекты антидепрессантов и связь с иммунной активацией. Метаб. Мозг Дис. 34, 1493–1503.

Аль-Хакейм, Х.К., Аль-Джассас, Х.К., Моррис, Г., Маес, М., 2021. Повышение ангиотензинпревращающего фермента 2, sRAGE и иммунная активация, но пониженное содержание кальция и магния при COVID-19: связь с отклонениями КТ органов грудной клетки и сниженной периферической сатурацией кислорода. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Альмулла, А.Ф., Аль-Рави, К.Ф., Маес, М., Аль-Хакейм, Х.К., 2021. При шизофрении иммунно-воспалительные пути тесно связаны с симптомами депрессии и тревоги, которые являются частью латентной черты, включающей нейрокогнитивные нарушения. и симптомы шизофрении. Дж. Аффект. Беспорядок. 287, 316–326.

Андерсон Г., Мэйс М., 2014. Окислительный/нитрозативный стресс и иммуновоспалительные пути при депрессии: последствия лечения. Курс. фарм. Дес. 20, 3812–3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. Контроль частоты ложных открытий: практичный и мощный подход к множественному тестированию. JR Стат. соц. сер. Б Стат. Методол. 57, 289–300.

Бенке, К., Аутенрит, Л.К., Ассельманн, Э., Пане-Фарре, Калифорния, 2020 г. Изоляция, карантинные меры и социальное дистанцирование: ассоциации с депрессией, тревогой и дистрессом в начале COVID{{ 2}} пандемия среди взрослых из Германии. Психиатрия рез. 293, 113462.

Бьорклунд Г., Дадар М., Пивина Л., Дося М.Д., Семенова Ю., Маес М., 2020a. Экологические, нейроиммунные и нейроокислительные стрессовые взаимодействия при синдроме хронической усталости. Мол. Нейробиол. 57, 4598–4607.

Бьорклунд Г., Дадар М., Пивина Л., Дося М.Д., Семенова Ю., Маес М., 2020b. Экологические, нейроиммунные и нейроокислительные стрессовые взаимодействия при синдроме хронической усталости. Мол. Нейробиол. 57, 4598–4607.

Борхес ду Насименту, И.Дж., Качич, Н., Абдулазим, Х.М., фон Гроот, Т.К., Джаяраджа, У., Вирасекара, И., Эсфахани, М.А., Сивиле, В.Т., Марушич, А., Джерончич, А., Карвас Джуниор , Н., Перичич, Т.П., Закария-Гркович, И., Мейреллес Гимарайнш, С.М., Луиджи Брагацци, Н., Бьорклунд, М., Софи-Махмуди, А., Алтуйяр, М., Тиан, М., Аркани, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) у людей: предварительный обзор и метаанализ. Дж. Клин. Мед. 9, 941.

Буттелл Дж., Блейн Д., Филд Р., Хегги Р., Яни Б., Келли Дж., Макферсон К., О'Доннелл К., Рана Д., Рэттрей Г. ., 2020. Оценка COVID-19 в первичной медико-санитарной помощи: выявление симптомов, признаков, характеристик, сопутствующих заболеваний и клинических признаков у взрослых, которые могут указывать на более высокий риск прогрессирования заболевания до тяжелой формы.

Бове-Фендерсон, Э., Маннштадт, М., 2018. Гипокальциемические расстройства. Лучшая практика. рез. клин. Эндокринол. Метаб. 32, 639–656.

Брукс, С.К., Вебстер, Р.К., Смит, Л.Е., Вудленд, Л., Уэссели, С., Гринберг, Н., Рубин, Г.Дж., 2020 г. Психологическое воздействие карантина и способы его снижения: быстрый обзор доказательств . Ланцет 395, 912–920.

Цао, В., Фан, З., Хоу, Г., Хань, М., Сюй, С., Дун, Дж., Чжэн, Дж., 2020. Психологическое воздействие эпидемии COVID-19 на студенты колледжа в Китае. Психиатрия рез. 287, 112934.

Coronavirus-Resource-Center, 2021. Ресурсный центр по коронавирусу. Университет Джона Хопкинса и медицина. https://coronavirus.jhu.edu.

Дай, В.-К., Чжан, Х.-В., Ю, Дж., Сюй, Х.-Дж., Чен, Х., Луо, С.-п., Чжан, Х., Лян, Л. .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. Компьютерная томография и дифференциальная диагностика COVID-19. Можно. доц. Радиол. Ж. 71, 195–200.

Дариф Д., Хамми И., Кихель А., Эль-Идрисси Сайк И., Гессоус Ф., Акарид К., 2021. Провоспалительные цитокины в патогенезе COVID-19: что происходит неправильный? микроб. Патог. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. Депрессия и риск госпитализации по поводу пневмонии в когортном исследовании пожилых американцев. Дж. Психосом. рез. 77, 528–534.

Декари, С., Габури, И., Пуарье, С., Гарсия, К., Симпсон, С., Булл, М., Браун, Д., Дейгл, Ф., 2021. Смирение и принятие: работа внутри наши пределы с длительным COVID и миалгическим энцефаломиелитом/синдромом хронической усталости. Дж. Ортоп. Спортивная физ. тер. 51, 197–200.

Дэн Б., Чжан С., Гэн Ю., Чжан Ю., Ван Ю., Яо В., Вэнь Ю., Цуй В., Чжоу Ю., Гу Ц., 2012. Уровни цитокинов и хемокинов у пациентов с тяжелой лихорадкой с вирусом синдрома тромбоцитопении. ПЛОС ОДИН 7, e41365.

Ди Филиппо, Л., Форменти, А.М., Дога, М., Фрара, С., Ровере-Кверини, П., Боси, Э., Карлуччи, М., Джустина, А., 2021. Гипокальциемия является отличительной биохимической особенностью. госпитализированных пациентов с COVID-19. Эндокринная система 71, 9–13.

Ди Филиппо, Л., Форменти, А.М., Ровере-Кверини, П., Карлуччи, М., Конте, К., Чичери, Ф., Зангрилло, А., Джустина, А., 2020. Гипокальциемия широко распространена и предсказывает госпитализации пациентов с COVID-19. Эндокринная система 68, 475–478.

Эмануэле, Э., Мартинелли, В., Карлин, М.В., Фугацца, Э., Барале, Ф., Полити, П., 2011. Уровни растворимых рецепторов конечных продуктов гликирования (sRAGE) в сыворотке у пациентов с различными психическими расстройствами. Неврологи. лат. 487, 99–102.

Фанг, Ю., З.Х., Се, Дж. и др., 2020. Чувствительность КТ органов грудной клетки к COVID-19: сравнение с ОТ-ПЦР. Радиология 296, E115–E117.

Franquet, T., 2011. Визуализация легочной вирусной пневмонии. Радиология 260, 18–39.

Гао Дж., Чжэн П., Цзя Ю., Чен Х., Мао Ю., Чен С., Ван Ю., Фу Х., Дай Дж., 2020. Проблемы психического здоровья и общение в социальных сетях во время вспышки COVID-19. PLoS ONE 15, e0231924.

Гервин, М., Мэйс, М., 2017. Механизмы, объясняющие мышечную усталость и мышечную боль у пациентов с миалгическим энцефаломиелитом/синдромом хронической усталости (ME/CFS): обзор последних данных. Курс. Ревматол. Респ. 19, 1.

Гуалано, М.Р., Ло Моро, Г., Воглино, Г., Берт, Ф., Силиквини, Р., 2020 г. Влияние блокировки Covid-19 на психическое здоровье и нарушения сна в Италии. Междунар. Дж. Окружающая среда. рез. Общественное здравоохранение 17, 4779.

Гамильтон, М., 1959. Оценка тревожных состояний по рейтингу. бр. Дж. Мед. психол. 32, 50–55.

Hamilton, M., 1960. Шкала оценки депрессии. Дж. Нейрол. Нейрохирург. Психиатрия 23, 56–62.

Hansell, DM, Bankier, AA, MacMahon, H., McLoud, TC, Muller, NL, Remy, J., 2008. Общество Флейшнера: глоссарий терминов для торакальной визуализации. Радиология 246, 697–722.

Хуанг К., Ван Ю., Ли Х., Рен Л., Чжао Дж., Ху Ю., Чжан Л., Фань Г., Сюй Дж., Гу Х., Ченг, З., Ю, Т., Ся, Дж., Вэй, Ю., Ву, В., Се, X., Инь, В., Ли, Х., Лю, М., Сяо, Ю., Гао, Х., Го, Л., Се, Дж., Ван, Г., Цзян, Р., Гао, З., Цзинь, К., Ван, Дж., Цао, Б., 2020. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане, Китай. Ланцет 395, 497–506.

Хуанг Ю., Чжао Н., 2020. Генерализованное тревожное расстройство, симптомы депрессии и качество сна во время вспышки COVID-19 в Китае: поперечное исследование в Интернете. Психиатрия рез. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. Тяжелый острый респираторный синдром: исторические, эпидемиологические и клинические особенности. Заразить. Дис. клин. Северная Ам. 33, 869–889. Исмаил, ААА, Исмаил, Ю., Исмаил, А.А., 2018. Хронический дефицит магния и болезни человека; время для переоценки? QJM 111, 759–763.

Канчанатаван, Б., Шрисвасди, С., Маес, М., 2019. Машинное обучение под наблюдением для расшифровки сложных ассоциаций между нейроиммунными биомаркерами и качеством жизни при шизофрении. Метаб. Мозг Дис. 34, 267–282.

Канчанатаван, Б., Тика, С., Сиривичаякул, С., Карвалью, А. Ф., Геффард, М., Маес, М., 2018. При шизофрении депрессия, тревога и физиосоматические симптомы тесно связаны с психотическими симптомами и возбуждением, нарушения эпизодической памяти и повышенная выработка нейротоксичных катаболитов триптофана: многомерное исследование и машинное обучение. Нейротокс. рез. 33, 641–655.

Као, Л.-Т., Лю, С.-П., Линь, Х.-К., Ли, Х.-К., Цай, М.-К., Чанг, С.-Д., 2014. Плохие клинические исходы у больных пневмонией с депрессивным расстройством. ПЛОС ОДИН 9, e116436.

Корнилаки, Э.Н., 2021. Психологическое воздействие карантина COVID-19 на молодых людей в Греции: факторы риска и защитная роль распорядка дня и альтруизма. Междунар. Дж. Психол. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. Кришнан, А.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. Описательный обзор коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19): клинические, эпидемиологические характеристики и системные проявления. Стажер Эмердж. Мед. 1–16.

Kwee, TC, Kwee, RM, 2020. КТ грудной клетки при COVID-19: что должен знать радиолог. Рентгенография 40, 1848–1865 гг.

Ламберт, Д.У., Ярски, М., Уорнер, Ф.Дж., Торнхилл, П., Паркин, Э.Т., Смит, А.И., Хупер, Н.М., Тернер, А.Дж., 2005. Фактор некроза опухоли-альфа-конвертаза (ADAM17) опосредует регулируемый сброс эктодомена рецептор тяжелого острого респираторного синдрома-коронавируса (SARS-CoV), ангиотензинпревращающий фермент -2 (ACE2). Дж. Биол. хим. 280, 30113–30119.

Леонард, Б., Маес, М., 2012. Механистические объяснения того, как клеточно-опосредованная иммунная активация, воспаление, пути окислительного и нитрозативного стресса и их последствия и сопутствующие факторы играют роль в патофизиологии униполярной депрессии. Неврологи. Биоповедение. Откр. 36, 764–785.

Линднер, Х.А., Вель Аскес, С.Ю., Тиль, М., Киршнинг, Т., 2021. Защита легких и устранение инфекции: интерлейкин 10 подозревается в двуличии при COVID-19. Фронт. Иммунол. 12, 602130.

Лю Дж., Ли С., Лю Дж., Лян Б., Ван Х., Ван Х., Ли В., Тонг К., Йи Дж., Чжао Л., 2020а. Продольные характеристики ответов лимфоцитов и профилей цитокинов в периферической крови пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763.

Лю Ю., Ян Ю., Чжан С., Хуан Ф., Ван Ф., Юань Дж., Ван З., Ли Дж., Ли Дж., Фэн С., Чжан З., Ван Л., Пэн Л., Чен Л., Цинь Ю., Чжао Д., Тан С., Инь Л., Сюй Дж., Чжоу С., Цзян, К., Лю, Л., 2020b. Клинические и биохимические показатели пациентов, инфицированных 2019-nCoV, связаны с вирусной нагрузкой и поражением легких. науч. Китайская наука о жизни. 63, 364–374.

Люкс, А.М., Свенсон, Э.Р., 2020. COVID-19, повреждение легких и высотный отек легких. Ложное уравнение с опасными последствиями. Анна. Являюсь. Торак. соц. 17, 918–921. Луо Ю., Катаока Ю., Остинелли Э. Г., Сиприани А., Фурукава Т. А., 2020. Национальные схемы назначения антидепрессантов при лечении взрослых с большой депрессией в США в период с 1996 по 2015 год: репрезентативная популяция анализ на основе опроса. Фронт. Психиат. 11, 35.

Макайоне, В., Агеннуз, М., Родолико, К., Маццео, А., Патти, А., Каннистрачи, Э., Колантоне, Л., Ди Джорджио, Р.М., Де Лука, Г., Вита, Г. , 2007. Активация пути RAGE-NF-kappaB в ответ на окислительный стресс при плече-лицевой мышечной дистрофии. Акта Нейрол. Сканд. 115, 115–121.

Maes, M., 1993. Обзор реакции острой фазы при большой депрессии. Преподобный Нейроски. 4, 407–416.

Маес, М., Андрес, Л., Войдани, А., Сиривичаякул, С., Барбоза, Д.С., Канчанатаван, Б., 2021. При шизофрении синдром хронической усталости и симптомы, подобные фибромиалгии, обусловлены распадом парацеллюлярной путь с повышенным содержанием зонулина и нейротоксичностью, связанной с иммунной активацией. medRxiv, doi: 10.1101/2021.1105.1109.21256897.

Маес, М., Босманс, Э., Суй, Э., Вандерворст, К., Де Джонкхир, К., Раус, Дж., 1990. Иммунные нарушения во время большой депрессии: повышенная экспрессия рецепторов интерлейкина -2 . Нейропсихология 24, 115–120.

Маес, М., Карвалью, А.Ф., 2018. Компенсаторная иммунно-регуляторная рефлекторная система (CIRS) при депрессии и биполярном расстройстве. Мол. Нейробиол. 55, 8885–8903.

Маес, М., Шарпе, С., Мельцер, Х.И., Босманс, Э., Суй, Э., Калабрезе, Дж., Косинс, П., 1993. Взаимосвязь между активностью интерлейкинов -6, острая фаза белков и функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при тяжелой депрессии. Психиат. рез. 49, 11–27.

Мэйс, М., Твиск, Ф.Н., 2010. Синдром хронической усталости: (био) психосоциальная модель Харви и Уэссели в сравнении с био (психосоциальной) моделью, основанной на воспалительных, окислительных и нитрозативных путях стресса. БМС Мед. 8, 1–13.

Мандал, С., Барнетт, Дж., Брилл, С.Э., Браун, Дж.С., Деннени, Э.К., Хэйр, С.С., Хайтман, М., Хиллман, Т.Е., Джейкоб, Дж., Джарвис, Х.К., 2021. «Длинный COVID-19». ': перекрестное исследование сохраняющихся симптомов, биомаркеров и аномалий визуализации после госпитализации по поводу COVID-19. Грудная клетка 76, 396–398.