Нейромеланин при болезни Паркинсона: тирозингидроксилаза и тирозиназа. Часть 1.

Абстрактный:

Болезнь Паркинсона (БП) — заболевание, связанное со старением, и второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера. Основными симптомами БП являются двигательные нарушения, сопровождающиеся дефицитом нейромедиатора дофамина (ДА) в стриатуме вследствие гибели клеток нигростриатальных ДА-нейронов.

В последние годы все больше исследований показывают тесную связь между двигательными расстройствами и памятью. Память и когнитивные способности человека можно улучшить с помощью соответствующих упражнений, но длительное сидение и отсутствие физических упражнений повлияют на нервную систему человека и даже приведут к ухудшению когнитивных функций, ослаблению памяти и другим проблемам.

Прежде всего, упражнения могут улучшить кровообращение в мозге, тем самым увеличивая поступление питательных веществ в нейроны, ускоряя обмен веществ и способствуя образованию новых нейронов. Это улучшение может увеличить возможности и гибкость мозга, одновременно способствуя формированию и поддержанию нейронных сетей, тем самым улучшая память и способности к обучению людей.

Во-вторых, физические упражнения также могут стимулировать кровообращение в организме, улучшать обмен веществ и иммунную систему организма, тем самым повышая сопротивляемость организма и предотвращая возникновение различных заболеваний. Эти заболевания влияют не только на физическое здоровье людей, но и на их мозг, снижая когнитивные способности и память.

Кроме того, с помощью соответствующих упражнений люди могут снять физический и психологический стресс и облегчить такие эмоции, как тревога, напряжение и депрессия. Эти эмоции не только влияют на психическое состояние человека, но и повреждают мозг, влияя на память и способности к обучению. Таким образом, правильные упражнения могут способствовать физическому и психическому здоровью, а также улучшить память и способности к обучению.

Таким образом, существует тесная связь между двигательными расстройствами и памятью. Правильные физические упражнения могут способствовать здоровью тела и мозга, а также улучшить когнитивные способности и память людей. Поэтому нам следует активно заниматься спортом и вести здоровый образ жизни, чтобы улучшить свое физическое и психическое здоровье и качество жизни. Видно, что нам необходимо улучшить память, а цистанхе пустынный может значительно улучшить память, потому что цистанхе пустынный — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Cistanche Deserticola обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая дубильную кислоту, полисахариды, флавоноидные гликозиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными путями.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память.

При БП существуют два основных гистопатологических признака: цитозольные тельца включения, называемые тельцами Леви, которые в основном состоят из белка -синуклеина, олигомеры которого, образующиеся в результате неправильного сворачивания, считаются нейротоксичными, вызывая гибель DA-клеток; и черные пигменты, называемые нейромеланином (НМ), которые содержатся в DA-нейронах и заметно уменьшают ПД.

Считается, что синтез НМ человека аналогичен синтезу меланина в меланоцитах; меланинсинтез в коже осуществляется посредством ДОФАхинона (DQ) тирозиназой, тогда как синтез НМ в нейронах DA осуществляется посредством DAхинона (DAQ) тирозингидроксилазой (TH) и декарбоксилазой ароматических L-аминокислот (AADC).

DA в цитоплазме высокореактивен и, как предполагается, окисляется спонтанно или неидентифицированной тирозиназой до DAQ, а затем синтезируется до NM. Сообщалось, что внутриклеточное накопление НМ выше определенного порога связано с гибелью DA-нейронов и фенотипами БП.

В этом обзоре сообщается о недавнем прогрессе в биосинтезе и патофизиологии НМ при БП.

Ключевые слова:

дофамин; голубое пятно; меланин; нейромеланин; норадреналин; болезнь Паркинсона; черная субстанция; тирозиназа; тирозингидроксилаза.

1. Нейромеланин (НМ) при болезни Паркинсона.

Болезнь Паркинсона (БП) — специфическое, прогрессирующее, связанное со старением заболевание человека и второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера [1]. В 1817 году Джеймс Паркинсон в Лондоне опубликовал «Очерк о дрожательном параличе», первое подробное клиническое описание расстройства, позже названного болезнью Паркинсона. Основными симптомами БП являются двигательные симптомы, такие как тремор, брадикинезия, ригидность и постуральная неустойчивость, а также немоторные симптомы, включая аносмию, запор, бессонницу, поведенческие расстройства во время быстрого сна (RBD), тревогу, депрессию, утомляемость, когнитивные нарушения. [1].

В большинстве случаев БП носит спорадический характер и не имеет семейного анамнеза (СПД). Лишь 5–15 процентов случаев являются семейной БП (сЛП) [2,3]. Патофизиология БП была изучена путем биохимического анализа посмертного мозга с БП в середине 20-го века [4–7].

Хотя патофизиология БП остается неизвестной, считается, что СЛП возникает в результате комбинированного воздействия экологических и генетических факторов. Известно, что основные симптомы БП, представляющего собой двигательное расстройство, обусловлены снижением уровня нейромедиатора дофамина (ДА) в стриатуме базальных ганглиев вследствие нейродегенерации нигростриатальных ДА-нейронов и добавлением ДА прямого предшественника L{ {0}},4-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА) по-прежнему остается золотым стандартом фармакотерапии БП спустя пять десятилетий, начиная с 1970-х годов [1,7,8].

Лечение L-ДОФА высокоэффективно для облегчения многих основных симптомов БП, но оно не предотвращает прогрессирование нейродегенерации и впоследствии приводит к снижению эффективности и различным побочным эффектам, таким как дискинезия [7,8].

Открытие с конца 20-го века генов, вызывающих или предрасполагающих к различным ФРЛ, в значительной степени способствовало выяснению молекулярного механизма сРЛ [3]; фРЛ называется в порядке открытия генных локусов, таких как PARK1 ( -синуклеин, SNCA [9,10]) и PARK2 (паркин, PRKN [3,11,12]). Сообщалось о более чем 20 ПАРКах. Аббревиатура ПАРК происходит от названия ПАРКинсон.

Мутации в некоторых генах fPD считаются причинными и также связаны с локусами восприимчивости в sPD, например, геном -синуклеина (SNCA и PARK1) [9,10], паркином (PARK2) [3,11], предполагаемой PTEN-индуцированной киназой 1. (PINK1 и PARK6) [13,14] и киназа 2 с богатыми лейцином повторами (LRRK2 и PARK8) [15–18].

Есть два основных гистопатологических признака БП в дегенерирующих нигростриатальных DA-нейронах, а именно, тельца Леви и уменьшение количества нейромеланина (НМ) в черной субстанции (ЧС) (рис. 1): (1) Фридрих Генрих описал цитозольные тельца включения, называемые тельцами Леви, в 1912 году [ 19]. Тельца Леви содержат белок -синуклеин в качестве основного белкового компонента, а фибриллярные олигомеры белка -синуклеина, образующиеся в результате неправильного сворачивания, предположительно обладают нейротоксичностью и вызывают гибель DA-клеток [20].

В 1997 г. было обнаружено, что мутация гена -синуклеина (SNCA) вызывает доминантный ФПД (PARK1), при котором дегенерирующие дофаминовые нейроны содержат как тельца Леви, содержащие -синуклеин, так и черный пигмент NM [9,10].

По этим причинам белок -синуклеин широко исследовался при гибели DA-нейронов при СПД. Однако остается вопрос, наблюдаются ли тельца Леви при доминантных фРП, таких как PARK1 (SNCA), но не при рецессивных фРП, таких как PARK2 (PARKIN). (2) Содержание черного пигмента НМ, наблюдаемое в ЧС человека, постепенно увеличивается в процессе нормального старения у здоровых людей [21].

НМ богат мозгом человека, но сообщается о его присутствии также в мозге обезьян, мышей, крыс, собак и лошадей [22,23]. Константин Третьяков [24] в 1919 г. сообщил, что НМ заметно снижается в ЧС мозга больных БП.

Уменьшение количества НМ в некоторых нигростриатальных DA-нейронах компактной части ЧС (SNpc), видимое невооруженным глазом, является основным гистопатологическим признаком БП. В отличие от телец Леви, НМ наблюдается при сПД, доминантном и рецессивном фРЛ.

НМ также содержится в норадреналиновых (NE) нейронах голубого пятна человека (LC), где нейроны NE также дегенерируют при БП. В отличие от белка -синуклеина в тельцах Леви, которому уделяется большое внимание, биосинтез и патофизиология НМ при БП остаются менее известными. Одна из причин заключается в том, что выяснение химической структуры НМ затруднено из-за его небольшого содержания только в посмертном мозге человека.

Однако химические свойства и пути биосинтеза НМ были выяснены в последние два десятилетия на основе развития химического микроанализа НМ, выделенных из ЧЧ посмертного мозга человека [25–27], а патофизиология НМ ясна. также постепенно выяснялись.

Рисунок 1. Два гистопатологических признака БП в нигростриарном ДА. Предполагается, что фибриллярные олигомеры, полученные в результате неправильного сворачивания, нейротоксичны и вызывают гибель DA-клеток.

Нейромеланин (НМ) также связан с нейродегенерацией и гибелью клеток DA, поскольку НМ ослабляет окислительный стресс для нейропротекции. а-син, а-синуклеин; НМ, нейромеланин; ТГ – тирозингидроксилаза; Декарбоксилаза ароматических аминокислот AAD; АФК, активные формы кислорода.

2. Биосинтез нейромеланин (НМ): тирозингидроксилаза и тирозиназа.

По оценкам, пигментированные НМ в ЧС человека образуются из ДА и цистеина в молярном соотношении 2:1 [27.

Сообщалось, что различные метаболиты катехолов включаются в НМ в дофаминовых нейронах SN и нейронах NE в LC, образуясь путем окислительного дезаминирования катехоламинов моноаминоксидазой (МАО) и последующего восстановления и окисления альдегиддегидрогеназой (ALDH и альдегидредуктазой (AR) ): ДОФА, 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота (ДОФАК) и 3,4дигидроксифенилэтанол (ДОФЕТ) в качестве метаболитов дофамина 3,4-дигидроксиминдальная кислота (ДОМА) и 3,4-дигидроксифенилэтилен; гликоль (ДОПЭГ) в качестве метаболитов NE [27-30] (рис. 2).
На основании этих результатов было высказано предположение, что путь биосинтеза НМ через окисление DA до DAхинона (DAÃ) или окисления NE до NEхинона аналогичен пути биосинтеза меланина, включающему внутренний путь ДОФАхинона (DQ) в коже и волосах человека [31]. .

Кроме того, было высказано предположение, что в НМ включены различные метаболиты катехолов, в том числе ДОФА, ДОФАК, ДОМА, ДОПЭТ и ДОПЭГ, которые представляют собой метаболиты ДА и NE, образующиеся в результате окислительного дезаминирования моноаминоксидазой с последующим окислением/восстановлением 29] (рисунок 3).

Рисунок 2. Метаболизм катехоламинов. (ДОФА) 3,4-дигидроксифенилаланин; (ДА) дофамин; (NE) норадреналин; (EN) адреналин; (3-OMD) 3-О-метилдопа; (3MT) 3-метокситирамин; (ДОПАЛ) 3,4-дигидроксифенилацетальдегид; (NMN) норметанефрин; (ДОПЭГАЛ) 3,4-дигидроксифенилгликольальдегид; (МН) метанефрин; (МОПАЛ) 3-метокси4-гидроксифенилацетальдегид; (ДОФАК) 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота; (ДОПЭТ) 3,4-дигидроксифенилэтанол; (МОПЕГАЛ) 3-метокси-4-гидроксифенилгликольальдегид; (DOMA)3,4-дигидроксиминдальная кислота; (ДОПЭГ/ДГПГ) 3,4-дигидроксифенилэтиленгликоль/3,4-дигидроксифенилгликоль; HVA: гомованилиновая кислота; МОПЭТ: 3-метокси-4-гидроксифенилэтанол; (ВМА) ванилилминдальная кислота; (MOPEG/MHPG) 3-метокси-4-гидроксифенилэтиленгликоль/3-метокси-4-гидроксифенилгликоль. (TH) тирозингидроксилаза; (AADC) декарбоксилаза ароматических аминокислот; (DBH) дофамин- -гидроксилаза; (PNMT) фенилэтаноламин N-метилтрансфераза; (COMT) катехол-O-метилтрансфераза; (МАО) моноаминоксидаза; (ALDH) альдегиддегидрогеназа; (AR) альдегидредуктаза. Названия ферментов для ясности выделены курсивом. Адаптировано из [28] с небольшими изменениями.

Рисунок 3. Синтез нейромеланина в SN или LC. Возможно участие различных метаболитов катехоламинов, которые, как известно, присутствуют в различных областях мозга и могут быть включены в NM в черной субстанции (SN) или голубом пятне (LC).

Считается, что помимо DA и NE и соответствующих производных Cys, эти другие метаболиты также включаются в NM. (O) представляет собой окислители. Взятый

For more information:1950477648nn@gmail.com