Часть 2: Влияние изорамнетина на диабет и связанные с ним осложнения: обзор исследований in vitro и in vivo и постфактум транскриптомный анализ вовлеченного молекулярного пути

Для получения дополнительной информации. контактtina.xiang@wecistanche.com

3. Общий обзор биологической активности изорамнетина

Окислительный стресс представляет собой эндогенный и экзогенный процесс, который играет роль в старении. Окислительный стресс возникает из-за нарушения регуляции вантиоксидантзащиты в результате несбалансированного производства АФК и соединений азота [59]. Несколько исследователей показали, что длительное воздействие свободных радикалов способствует развитию хронических заболеваний, таких как рак [60],диабет[61], сердечно-сосудистые проблемы [62] и нейродегенеративные заболевания [63]. Следовательно, изучение биологической активности изорамнетина может быть начато с изучения участия этой молекулы в антиоксидантном явлении. Изорхамнетин принадлежит к классу флавонолов, известному своим антиоксидантным потенциалом [64,65]. Более того, ряд исследований показал, что этофлавонолобладает замечательной антиоксидантной активностью, удаляя радикалы DPPH и ABTS, и может ингибировать перекисное окисление липидов [66-68]. Ву и др. показали, что изорамнетин и изорамнетин-3-глюкуронид могут ингибировать пролиферацию клеток рака молочной железы человека MCF-7 [69]. Вэй и др. доказали, что изорамнетин ингибирует пролиферацию клеточной линии рака шейки матки HeLa [70]. Механизм антипролиферативного действия изорамнетина был полностью связан с остановкой клеточного цикла на стадии G2/M путем активации пути ATM-Chk2. Ли и его коллеги обнаружили, что изорамнетин может также ингибировать рост устойчивых к гефитинибу клеток PC9 (PC9-IR) путем подавления экспрессии гена BCL-2 и экспрессии белка PCNA, ингибируя синтез ДНК и активируя P53, BAX, и экспрессия гена CASP3 [22]. Наряду с этим Аонума и соавт. [71] продемонстрировали, что изорамнетин может эффективно подавлять гипертрофию и фиброз, вызванные ангиотензином IⅡ в сердечной ткани, регулируя пути трансформирующего фактора роста (TGF-). Кроме того, можно было бы оценить его свойства в отношении потенциальных клинических последствий сердечно-сосудистых заболеваний путем регуляции ренин-ангиотензиновой системы. Изорхамнетин оказывает нейропротекторное действие против ишемического повреждения у мышей за счет уменьшения объема инфаркта и активности Casp3 (биомаркера апоптоза) и улучшения восстановления неврологической функции. Точно так же у мышей, получавших этот флавонол, наблюдалось уменьшение отека мозга, усиление функции гематоэнцефалического барьера и повышенная экспрессия генов белков плотных контактов, включая Ocln, Zo-1 и Clin-5 [72]. Ишола и др. сообщили, что изорамнетин улучшает индуцированное скополамином пространственное и непространственное обучение и ухудшение памяти in vivo [73]. Точно так же он может снизить выработку малонового диальдегида (МДА) и нитритов за счет повышения уровня глутатиона (GSH), активности SOD и CAT в префронтальной коре и гиппокампе.противовоспалительное средствоЭффект изорамнетина и связанные с ним механизмы широко изучались [21]. Ян и др. [32] продемонстрировали, что изорамнетин может облегчать вызванное ЛПС острое повреждение легких путем ингибирования экспрессии Cox-2 у самцов мышей BALB/c [74]. Точно так же исследование in vivo Dou et al. [75] показали, что он может облегчить заболевание кишечника, активируя PXR и способствуя усилению опосредованного PXR метаболизма пробиотиков и подавлению передачи сигнала ядерного фактора каппа B (NF-kB) [75].

Кроме того, сообщалось, что изорамнетин предотвращает туберкулез легких [76]. Кроме того, он может облегчить острую почечную недостаточность за счет ингибирования активации сигнального пути NF-kB [31]. Кроме того, изорамнетин проявляет антитромбозный [77], антигипертензивный [78], противовоспалительный [26], антиостеопорозный [79], антитромбоцитарный [80], гепатопротекторный [81] и антигипоксический [82] эффекты. Также было показано, что изорамнетин может повышать врожденный иммунитет [83]. Однако мы не обнаружили широкого круга публикаций, подтверждающих антимикробную и противовирусную активность изорамнетина. Тем не менее, в некоторых исследованиях сообщалось о бактерицидном действии растительных экстрактов, содержащих изорамнетин или его производные [84-86]. Противовирусная активность изорамнетина наблюдалась в отношении гриппа [87l, шипа SARS-CoV-2 [24] и простого герпеса [88] (см. сводку на рис. 3). Таким образом, эта интересная молекула является огромным источником биологической активности. Помимо того, что мы упомянули, он обладает критической антидиабетической активностью, которую мы изучим в следующем разделе этого обзора.

Нажмите здесь, чтобы узнать больше продуктов

4. Антидиабетический эффект изорамнетина

Сообщалось, что изорамнетин облегчает общие метаболические осложнения при сахарном диабете 1 типа (СД1) и сахарном диабете 2 типа (СД2), но до настоящего времени он больше связан с СД2. Например, Matboli et al. показали, что изорамнетин, используемый в трех различных дозах (10, 20, 40 мг/кг в течение 3 недель), обладает антидиабетическим действием, регулируя путь инсулина на микроскопическом, молекулярном и белковом уровнях в стрептозотоцине. / Модели крыс с СД2, индуцированные диетой с высоким содержанием жиров [89]. Авторы этого исследования пришли к выводу, что изорамнетин можно использовать в качестве альтернативного и/или потенциального дополнительного лечения при СД2 путем модуляции экспрессии генов, связанных с сигнальным путем инсулинорезистентности. Однако в отношении СД1 эффект изорамнетина еще недостаточно изучен на моделях in vitro и in vivo.

4.1.Общий обзор диабета и его связи с метаболическим синдромом

Метаболический синдром представляет собой совокупность кардиометаболических факторов риска, впервые описанных 90 лет назад [90]. В 1988 г. появилось понятие синдрома X [91]. Он включает абдоминальное ожирение, резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы (или гипергликемию), гипертензию и дислипидемию. Сочетание этих факторов риска связано с повышенным риском развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Сахарный диабет (СД) является распространенным метаболическим заболеванием, характеризующимся аномально повышенным уровнем глюкозы в крови. Он подразделяется на тип 1 (СД1) и тип 2 (СД2). Диабет первой категории (СД1) обычно связан с нарушением выработки инсулина в результате разрушения клеток поджелудочной железы аутоиммунитетом, опосредованным Т-клетками. Однако СД2 более специфичен в отношении инсулинорезистентности и функции [92]. Причины метаболического синдрома, как правило, плохо изучены, но связаны с генетическими факторами, связанными с окружающей средой. Среди генетических факторов можно выделить факторы, определяющие полноту, распределение жировой массы, гиперинсулинемию и различные метаболизмы (липопротеины)93. Составные элементы этих факторов, как правило, вытекают из многозначной логики. Факторы окружающей среды, малоподвижный образ жизни, курение, избыточные калории, поступающие в виде липидов и добавленных сахаров, в частности, более известны. Недавно были обнаружены многие другие факторы, такие как наличие воспалительных клеток в жировой ткани и изменение секреции адипокинов [93]. Поэтому необходимо найти адекватное и безопасное лечение, учитывая тяжелые последствия этого заболевания для здоровья, включая диабетическую нефропатию, ретинопатию, невропатию, сердечно-сосудистые заболевания и диабетическую язву стопы [92].

4.2. Влияние изорамнетина на ассоциированные метаболические пути

Несколько исследований in vitro и in vivo показали, что изорамнетин может модулировать углеводный обмен и проявлять антидиабетическую активность, задействуя различные механизмы. Исследователи предположили, что изорамнетин способствует метаболизму углеводов на этапах пищеварения и всасывания в кишечнике [94], улучшает усвоение глюкозы печенью и мышцами [19,95], защищает клетки поджелудочной железы и облегчает нарушение секреции инсулина [96]. Кроме того, изорамнетин регулирует дифференцировку, рост и созревание жировой ткани [29]. На предмет антидиабетического потенциала исследователи исследовали изорамнетин, выделенный из различных лекарственных растений. В таблице 1 мы перечислили растительные источники и процедуры экстракции изорамнетина, которые регулируют различные внутриклеточные сигнальные пути, связанные с диабетом. В оставшейся части этого обзора мы попытаемся объяснить влияние этой молекулы и ее метаболического предшественника (кверцетина) [97] на механизмы, связанные с диабетом.

4.2.1. Влияние изорамнетина на переносчики глюкозы

Транспортеры глюкозы (GLUT) представляют собой большую группу мембранных белков, которые транспортируют глюкозу из эпителиальных клеток в кровь и из крови в клетки, минуя кишечный барьер в градиентном направлении, за счет пассивного транспорта. Некоторые из них являются инсулинозависимыми, особенно GLUT4. Это основной регулируемый инсулином переносчик глюкозы и координатор действия инсулина в жировой ткани. На самом деле хорошо известно, что инсулин, который увеличивает поглощение глюкозы, также стимулирует привлечение GLUT4 к клеточной мембране чувствительной к инсулину ткани. В исследовании, лежащем в основе антидиабетических свойствкверцетини изорамнетин, авторы доказали, что физиологические концентрации изорамнетина способствуют транслокации GLUT4 к плазматической мембране в миотрубочках L6 посредством различных механизмов без изменения экспрессии GLUT4 [95]. Фактически, изорамнетин может активировать сигнальный путь JAK-STAT при 1 нМ и 10 нМ, позволяя индуцировать транслокацию переносчика глюкозы. JAK-STAT представляет собой систему передачи сигнала, состоящую из трансмембранного рецептора, соединенного с ферментом янус-киназы (JAK) и белком STAT-типа. Когда лиганд связывается с рецептором, он меняет свою конформацию, активируя фермент JAK, который фосфорилирует белок STAT, индуцируя трансдукционный каскад и активируя транскрипцию специфических генов [100]. В исследовании in silico Selvaraj [101] показал, что некоторые флавоноиды, в том числе изорамнетин, могут сильно взаимодействовать с активным центром белка GLUT4 посредством взаимодействия Н-связи. Это открытие позволяет нам искать влияние этой молекулы на транспортеры глюкозы, особенно GLUT 4. Для сравнения, кверцетин стимулирует инсулин и AMPK-зависимый путь в тех же клетках L6. Фактически, Эйд и др. показали, что 18-часовая обработка культивируемых клеток скелетных мышц крысы L6 дозой 50 мкМ кверцетина может стимулировать AMPK и увеличивать транслокацию GULT4 [102]. Точно так же кверцетин продемонстрировал различные эффекты на инсулин-опосредованную транслокацию GLUT4 в адипоцитах в базальных и инсулинорезистентных условиях, связанных с его регуляцией активности AMPK [103]. Более того, Эйд и др. подтвердили, что агликон кверцетина, извлеченный из ягод Vaccinium Viti, может повышать поглощение глюкозы мышечными клетками [98]. Управляемое фракционирование экстракта ягод на основе поглощения глюкозы мышечными клетками показало, что основными активными соединениями являются кверцетин-3-O-гликозиды. При 50 мкМ эти соединения повышали базальное поглощение глюкозы на 59 процентов после 18-часового лечения, что значительно превосходит эффект инсулина в концентрации 100 нМ.

4.2.2. Влияние изорамнетина на рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR)

PPAR принадлежат к семейству транскрипционных ядерных рецепторных факторов класса II с важным действием в регуляции метаболизма глюкозы и липидов [104]. Они экспрессируются в различных типах клеток: клетках поджелудочной железы, печени и жировых клетках, тем самым контролируя широкий спектр биологических процессов путем модуляции экспрессии родственных генов [105]. В клетках млекопитающих присутствуют три изоформы ∶ PPAR, PPAR/δ и PPARy, которые регулируют гены, участвующие в транспорте глюкозы и липидов, синтезе и окислении жирных кислот [106,107]. Многие клинические исследования нацелены на использование PPAR для лечения метаболических нарушений и диабета. Тиазолидиндионы (ТЗД: пиоглитазон и розиглитазон) представляют собой класс пероральных противодиабетических препаратов, которые снижают высокий уровень сахара в крови и улучшают липидный профиль у пациентов с СД2. Огромное количество гипотез предполагает, что антидиабетический эффект TZD проявляется через PPARy. Фибраты, нацеленные на PPARo, также использовались для лечения гиперлипидемии и диабета. Сообщалось, что изорамнетин оказывает такое же действие, как и упомянутые препараты, в основном как антагонисты или агонисты PPAR [28], что облегчает метаболические осложнения, вызванные диетой с высоким содержанием жиров или дефицитом лептина [33]. Модель клеточной линии преадипоцитов Клетки 3T3-L1 широко используются в исследованиях ожирения и диабета [108,109]. Диабет, вызванный ожирением, характеризуется гипертрофией и гиперплазией адипоцитов. Предварительная обработка клеток 3T3-L1 различными дозами изорамнетина может ингибировать дифференцировку адипоцитов за счет снижения накопления триглицеридов (ТГ) и активности глицерол-3-фосфатдегидрогеназы (ГФДГ) [29]. На молекулярном уровне изорамнетин может также регулировать экспрессию мРНК основных маркеров адипоцитов, в основном транскрипционных факторов PPARy и CCAAT/энхансер-связывающий белок- (C/EBPa), главных совместно работающих регуляторов адипогенеза и клеточной дифференцировки [29]. ,30]. Эти результаты также согласуются с исследованиями, показавшими, что богатый изорамнетином экстракт Nitraria retusa может снижать накопление жира в адипоцитах 3T3-L1 дозозависимым образом [18]. Одномолекулярный изорамнетин также может значительно ингибировать скорость дифференцировки клеток 3T3-L1, что приводит к снижению содержания липидных капель за счет уменьшения размера и количества клеток. Кроме того, пероральное введение экстракта Nitraria retusa может регулировать PPAR и липогенные ферменты, нацеленные на гены LPL и FAS [17]. Важно отметить, что недавнее исследование показало, что изорамнетин может значительно снижать количество жира в организме животных посредством PPAR-зависимого пути [27].

4.2.3. Влияние изорамнетина на печеночные ферменты

Печень является органом, играющим ключевую роль в углеводном гомеостазе [110]. Помимо микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета, у больных СД2 имеются более определенные печеночные осложнения, в первую очередь стеатоз печени. При СД2 риск прогрессирования фиброза и воспаления печени выше [111], что подвергает определенное количество пациентов с диабетом значительным клиническим последствиям, особенно гепатокарциноме [112]. Параллельно печеночные осложнения у больных сахарным диабетом были связаны с более высоким риском сердечно-сосудистых событий, что может иметь практические последствия с точки зрения оптимизации профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [113]. Мы фокусируемся на наиболее важных осложнениях печени, связанных с диабетом: жировой дистрофии печени, фиброзе печени и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК).

Неалкогольный стеатогепатит

Жировая болезнь печени или неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляет собой потенциальное осложнение со стороны печени. Он характеризуется аномальным накоплением ТГ внутри клеток печени. При диабете 2 типа резистентность к инсулину приводит к накоплению токсичных жирных кислот. Когда такое накопление происходит в клетках печени, оно вызывает неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), а в тяжелых формах — стеатоз или НАСГ [111, 114]. Ганболд и др. показали, что изорамнетин улучшает стеатоз и фиброз печени в модели НАСГ на мышах, проявляя черты, сходные с НАСГ у человека [19]. Фактически, по сравнению с контрольной группой мышей, образцы печени из группы, индуцированной НАСГ, показали острое накопление жира, занимающее 37 процентов положительной области масляного красного О. Тем не менее, лечение изорамнетином в группе НАСГ может уменьшить площадь маслянистой красной окраски до 22 процентов. Кроме того, лечение изорамнетином облегчало изменение экспрессии генов, вызванное НАСГ. Авторы показали, что изорамнетин эффективно улучшает измененный процесс метаболизма липидов при НАСГ и ингибирует липогенез de novo.

Печеночный фиброз

Фиброз печени представляет собой чрезмерное рубцевание, возникающее в результате накопления соединительной ткани в печени. Это вызвано избыточной продукцией и/или недостаточной деградацией внеклеточного матрикса. Причин фиброза печени много. Среди них Н.А.Шоригин. При резистентности к инсулину жирные кислоты накапливаются в печени, вызывая токсичность и воспаление. Это сопровождается продукцией цитокинов и активных форм кислорода. При фиброзе цитокины ответственны за активацию звездчатых клеток печени (ЗКП) и активируют избыточное производство коллагеновых волокон [115, 116]. Триггером является хроническая агрессия, особенно при наличии воспалительного компонента [115]. TGF-является важным медиатором активации HSC и накопления внеклеточного матрикса, что приводит к фиброзу [117]. Следовательно, блокирование этого пути может быть потенциальной стратегией фиброза печени [118]. В этом контексте Ян и соавт. продемонстрировали, что изорамнетин ингибирует активацию HSC и предотвращает индуцированную TGF- - экспрессию фиброгенных генов, включая -SMA, PAI-1 и COL1A1 [74]. Фактически авторы обнаружили, что ингибирующий эффект этого флавонола был результатом ингибирования канонического сигнального пути TGF-/Smad. Кроме того, изорамнетин активировал передачу сигналов Nrf2-ARE и подавлял опосредованную TGF- -выработку АФК, что также способствовало ингибированию экспрессии фиброгенного гена. Кроме того, изорамнетин значительно подавлял фиброз, вызванный четыреххлористым углеродом (CCl4), у мышей. Лю и др. также показали, что изорамнетин может облегчать фиброз печени, вызванный CCl4 и лигированием желчных протоков (BDL), путем ингибирования продукции TGF- 1 и активации HSC [119]. Точно так же Ли и соавт. продемонстрировали, что изорамнетин, извлеченный из Oenanthe javanica, может уменьшать фиброз в HSCs крыс, блокируя сигнальный путь киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK), и ингибируя пролиферацию и синтез коллагена клеток HSC-T6 [99]. Фактически, предварительная обработка клеток HSC-T6 этим флавонолом подавляла фосфорилирование ERK, индуцированное сывороткой, так же, как и ингибитор MEK (PD98059).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Гепатоцеллюлярная карцинома часто выявляется поздно на стадии метастазирования (в 64% случаев); наиболее частыми вторичными локализациями являются легкие, лимфатические узлы, почки и надпочечники [120]. Как было сказано выше, при высоком накоплении жирных кислот в клетках печени со временем появляются физиологические нарушения в виде НАСГ, затем воспаления (с продукцией цитокинов и АФК), затем в более запущенных случаях цирроза и в тяжелых формах карциномы [121,122]. . Роль изорамнетина определяется его потенциальной противоопухолевой активностью. Изорамнетин, экстрагированный из Hippophae rhamnoides L., показал мощную противоопухолевую активность в клетках гепатоцеллюлярной карциномы BEL-7402, проявляя сильную цитотоксичность с IC50 при концентрации 74,4 ± 1,13 мкг/мл и инкубации в течение 72 часов [123]. Цитотоксичность этого флавонола в отношении раковых клеток зависит от клеточного накопления изорамнетина. Вместо этого окрашивание пибензимола гидрохлоридом клеток, обработанных изорамнетином, показало конденсированные и фрагментированные ядра и апоптотические тельца. Кроме того, анализ проточной цитометрии, используемый для оценки хода клеточного цикла и дифференциации апоптоза и некроза, показал, что 13,77% обработанных изорамнетином клеток BEL-7402 (50 мкг/мл в течение 48 ч) проявлялись в гиподиплоидном пике. Аналогичная работа Wei et al. сообщили, что изорамнетин ингибирует прогрессирование клеточного цикла клеточной линии рака шейки матки HeLa, останавливая фазу G2/M посредством активации пути Chk2 с мутацией атаксии-телеангиэктазии [75]. В другой работе и путем сравнения изорамнетин-3-O-глюкозид, кверцетин 3-O-рамнозид-7-O-глюкозид и кемпферол-3-O-глюкозид{{33 }}О-рамнозид, экстрагированный из Cleome droserifolia, снижает HepG2, клетки гепатоцеллюлярной карциномы печени, жизнеспособность клеток и независимый от прикрепления рост клеток в зависимости от дозы и времени, но с самым высоким эффектом прикверцетинпроизводная. Кроме того, у них была снижена миграционная способность клеток HepG2 [124].

4.2.4. Влияние изорамнетина на дисфункцию клеток поджелудочной железы

Инсулин — это гормон, естественным образом выделяемый организмом, который помогает нашим клеткам, особенно мышечным клеткам, клеткам печени, жировым клеткам и клеткам мозга, поглощать глюкозу из пищи для преобразования в энергию для всех биологических процессов и функций [125, 126]. В нормальных условиях инсулин секретируется клетками поджелудочной железы, а затем высвобождается в кровоток. -клеточная дисфункция характеризуется нарушением секреции инсулина, критическим признаком СД2, как в начале, так и в прогрессировании [127]. Дисфункция -клеток, вызванная метаболическим стрессом, при СД2 также может быть связана с высоким уровнем насыщенных жиров при ожирении, что приводит к усилению воспаления и окислительного стресса внутри -клеток. Следовательно, нарушение секреции инсулина является более серьезным, чем резистентность к инсулину [128]. В совокупности необходимы новые антидиабетические терапевтические стратегии для предотвращения или восстановления дисфункции клеток поджелудочной железы. В этом контексте Wang et al. предположили, что изорамнетин, полученный из противогельминтного растения Vernonia, может подавлять пролиферацию клеток рака поджелудочной железы (клеточная линия колоректальной аденокарциномы) путем остановки клеточного цикла в S-фазе, что может быть альтернативным способом предотвращения рака поджелудочной железы и его метаболических осложнений. [129]. Соответственно, другое сообщение показало, что изорамнетин и гликозилированная форма изорамнетина (выделенная из растения Salicornia herbacea) могут стимулировать стимулированную глюкозой секрецию инсулина в клетках поджелудочной железы, секретирующих инсулин крысы (INS-1), не влияя на жизнеспособность клеток. 96]. Более того, он может стимулировать секрецию инсулина посредством фосфорилирования общей ERK, субстрата инсулиновых рецепторов-2 (IRS-2), фосфатидилинозитол3-киназы (PI3K), Akt и активированного гомеобокса поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки{ {24}} (PDX-1)[96]. Усиление этих маркеров может облегчить дисфункцию клеток поджелудочной железы, вызывающую диабет.

Кроме того, Grdovic et al. сообщили, что изорамнетин, полученный из видов растений Castanea sciatica, оказывает защитное действие на вызванное стрептозотоцином окислительное повреждение и апоптозную гибель клеток [130]. Этот благоприятный эффект тесно связан с антиоксидантным потенциалом этой молекулы за счет ослабления клеточных биомаркеров окислительного стресса, то есть уровней МДА и внутриклеточного GSH, и повышения активности антиоксидантных ферментов СОД и КАТ. Эффект был также подтвержден на молекулярном уровне снижением фактора транскрипции NF-kB, стимулируемым клеточным окислительным стрессом, что свидетельствует о защитном эффекте внутри -клеток. Следовательно, кверцетин, который метаболизируется в изорамнетине, может снижать уровень глюкозы за счет улучшения секреции инсулина в модели диабета 1 типа, индуцированного стрептозотоцином, у крыс [131]. В той же животной модели кверцетин продемонстрировал защитный эффект на целостность β-клеток за счет снижения маркеров окислительного стресса [132]. Он также может регенерировать островки в клетках поджелудочной железы [133].

4.2.5. Влияние изорамнетина на NF-kB

NF-kB представляет собой белок надсемейства транскрипционных факторов, участвующих в иммунных и клеточных реакциях на стресс, и считается основным медиатором секреции воспалительных маркеров, таких как цитокины, хемокины и различные ключевые ферменты [130, 134, 135]. Исследована роль NF-k в патофизиологии диабета и связанных с ним сосудистых осложнений [136]. Гипергликемия активирует этот ядерный фактор, который, в свою очередь, индуцирует секрецию и гиперэкспрессию провоспалительных цитокинов, в основном TNF-, интерлейкинов, TGF- и Bcl2, вызывая сосудистые осложнения, такие как невропатия, нефропатия, ретинопатия и кардиомиопатия [137]. ]. Многие экспериментальные исследования профилактического действия флавонолов на вызванную диабетом сосудистую дисфункцию показали, что изорамнетин может ингибировать активацию NF-k посредством индукции активности панкреатических антиоксидантных ферментов [138]. В другом исследовании сообщается об ингибирующем действии изорамнетина на экспрессию iNOS и продукцию NO в активированных макрофагах, что приводит к блокированию NF-k [139]. Более того, Цю и соавт. изучили ренопротекторный эффект флавонола изорамнетина на модели крыс с СД2 путем модуляции сигнального пути NF-k [31]. Авторы показали, что эта молекула ингибирует сигнальную активность NF-kB за счет увеличения продукции NF-kB p65, фосфо-NF-kB p65 и фосфо-IkB, а также медиаторов воспаления TNF-, IL-1, IL{{ 30}}, ICAM-1 и TGF- 1, а также снижение активности ДНК-связывания NF-kB p65. Кроме того, он может облегчить окислительный клеточный стресс, регулируя уровни МДА и СОД, что приводит к восстановлению почечного повреждения у крыс с диабетом.