Часть 2: Полифенолы как концепция диетотерапии эндометриоза — текущее мнение и перспективы на будущее

Для получения дополнительной информации свяжитесь сtina.xiang@wecistanche.com

Нажмите на ссылку для первой части:https://www.xjcistanche.com/news/polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-for-endo-55045838.html

5. Потенциал полифенольных соединений в лечении эндометриоза

Растет число исследований о благотворном влиянии биоактивных соединений на профилактику хронических неинфекционных заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания и рак. В нескольких исследованиях оценивалась взаимосвязь междуполифенолы' Администрация, такие как флавоноиды и фитоэстрогены, и женский риск рака. Гроссо и др. (2016) заметили, что регулярное потребление продуктов, богатых флавоноидами, связано со снижением риска развития рака молочной железы и яичников [80]. В метаанализе Micek et al. (2020) обнаружили, что более высокое потребление фитоэстрогенов (то есть изофлавонов) с пищей обратно коррелирует с риском смертности и рецидива рака молочной железы [81].Эндометриози рак молочной железы являются эстроген-зависимыми состояниями и имеют сходные клеточные процессы, такие как пролиферация, инвазия, неоангиогенез, метастазы и факторы риска, связанные с репродукцией. Значительное сходство между эндометриозом и раком побуждает исследовать защитный эффект природных биоактивных молекул против этого заболевания [82].

Кроме того, эндометриоз был связан с хроническим системнымвоспаление, окислительный стресси атерогенный липидный профиль, приводящий к инициированию и поддержанию сердечно-сосудистых заболеваний [83]. Метаанализ показал линейную зависимость между повышенным потреблением общего количества флавоноидов с пищей и более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний [84]. Подобные диетические схемы, богатые биологически активными пищевыми соединениями, могут оказывать благотворное влияние на эндометриоз.

Конкретные биологически активные соединения растительного происхождения, обладающие антипролиферативной, антиоксидантной, противовоспалительной, антиангиогенной, проапоптотической, иммуномодулирующей и эстрогенмодулирующей активностью, могут воздействовать на различные пути, участвующие в этиопатогенезе эндометриоза, и обеспечивать новые стратегии лечения или регрессирующий эндометриоз [85,86]. Многочисленные доклинические исследования и клинические испытания эндометриоза приписывают фитохимическим веществам широкий спектр полезной биологической активности и описывают молекулярные механизмы и пути, с помощью которых они могут эффективно влиять на прогрессирование заболевания [68,87]. Исследования потенциальных терапевтических фитохимических веществ в основном были сосредоточены на полифенольных соединениях.

Нажмите здесь, чтобы узнать подробности

Полифенолы составляют большую группу биоактивных соединений, синтезируемых растениями, которые являются неотъемлемой частью рациона человека, широко признанными благодаря своим многочисленным функциональным полезным для здоровья свойствам, в основном антиоксидантным и противовоспалительным свойствам, имеющим важное значение дляэндометриоз[88]. Phenol-Explorer, первая всеобъемлющая база данных о содержании полифенолов в пищевых продуктах (http://phenol-explorereu/) (по состоянию на 12 апреля 2021 г.), классифицирует полифенолы на шесть основных групп: флавоноиды, лигнаны, нефенольные метаболиты, другие полифенолы, фенольные кислоты и стильбены. Флавоноиды, составляющие самую большую группу диетических полифенолов, были разделены на девять подгрупп, включая антоцианы, халконы, дигидрохалконы, дигидрофлавонолы, флавонолы, флаваноны, флавоны, флавонолы и изофлавоноиды (http://phenol-explorer.eu/) (по состоянию на 12 апреля 2021 г.). Приведенная выше классификация была применена для организации полифенольных соединений с различной структурой в качестве многообещающих кандидатов для разработки новых стратегий лечения эндометриоза. В этой статье описываются профили молекулярного действия полифенолов, которые нацелены на сложную патофизиологию фундаментальных болезненных процессов. В таблице 1 обобщены механизмы действия полифенолов и молекулярные мишени при лечении эндометриоза.

5.1. Флаконоиды

5.1.1.Флавонолы Кверцетин

Кверцетин — это природный флавонол, содержащийся в различных фруктах и ​​овощах, таких как лук, цветная капуста, яблоки, ягоды и перец чили [89]. Кверцетин оказывает противораковое действие, снижая жизнеспособность раковых клеток и усиливая апоптоз и аутофагию посредством модуляции Akt, мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и сигнальных путей HIF-1 [130]. Исследование in vitro показало, что кверцетин ингибирует пролиферацию клеток и вызывает остановку клеточного цикла и апоптоз в линиях эндоцервикальных клеток VK2/E6E7 и End1/E6E7. Симптомы клеточного апоптоза включали фрагментацию ДНК, потерю потенциала митохондриальной мембраны и подавление киназы 1/2, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK1/2), митоген-активируемой протеинкиназы p38 (p38 MAPK) и сигнальных молекул AKT [89].

Антипролиферативные и противовоспалительные эффекты кверцетина, введенного внутрибрюшинно, наблюдались на модели эндометриоза у мышей с аутоимплантацией. Снижение экспрессии циклина D1 в люминальном и железистом эпителии наблюдалось в ответ на инъекцию кверцетина [89]. У крыс с индуцированным эндометриозом введение кверцетина значительно уменьшало размер эндометриальных имплантатов и уровни E2 и TNF- в сыворотке по сравнению с родственной контрольной группой. Результаты показали, что лечение кверцетином значительно увеличивало активность антиоксидантного фермента NAD(P)H хиноноксидоредуктазы 1(NOO1) и экспрессию его основного фактора транскрипции, ядерного фактора, эритроидного 2-родственного фактора 2(Nrf2). Исследование показало, что кверцетин, в отличие от традиционных методов лечения эндометриоза, не оказывает нежелательного влияния на выработку эстрогена и прогестерона, подчеркивая преимущество этого соединения перед используемыми в настоящее время лекарствами. Кроме того, после комбинированного лечения кверцетином и метформином была обнаружена регрессия поражений эндометрия как эффект усиленной аутофагии за счет ингибирования mTOR и гиперэкспрессии маркеров, связанных с аутофагией, включая Beclin-1 и Atg5 [90].

Благоприятные эффекты натуральных активных ингредиентов, влияющие на основные патофизиологические пути развития эндометриоза, продемонстрированные на доклинических моделях, требуют подтверждения в клинических испытаниях. Синьориль и др. (2018) исследовали 30 пациентов с IV стадией эндометриоза, получавших в течение трех месяцев пищевую добавку, содержащую, например, 200 мг кверцетина. Клиницисты оценивали уменьшение воспалительной реакции и симптомов эндометриоза, а также его вредное воздействие на пораженные органы у больных эндометриозом. Полученные экспериментальные данные подтвердили значительный эффект в уменьшении боли и других инвалидизирующих симптомов заболевания у пациентов, получавших БАД. Существенное снижение уровня PGE2 в сыворотке, наблюдаемое после лечения, указывает на дополнительный противовоспалительный потенциал. Кроме того, у пролеченных пациенток размеры очагов эндометриоза уменьшались за счет снижения концентрации СА-125 в сыворотке крови, как полагают авторы. Авторы предполагают, что необходимы дальнейшие исследования пищевых добавок в сочетании со стандартной терапией для разработки потенциально практических новых стратегий лечения эндометриоза [91].

5.1.2.Флавоны Апигенин

Ученые предполагают, что апигенин(4',5,6-тригидроксифлавон), присутствующий в значительных количествах в различных фруктах (яблоки, виноград, апельсины) и овощах (лук, петрушка, сельдерей), подходит для профилактики и лечения различных заболеваний, таких как диабет, нарушения обмена веществ, сердечно-сосудистые и нервные заболевания, а также рак [131]. Апигенин предотвращает или ингибирует прогрессирование заболевания за счет участия в остановке клеточного цикла, индукции апоптоза, противовоспалительных механизмах и механизмах удаления свободных радикалов; таким образом, он также предлагается в качестве потенциального терапевтического средства при нарушениях репродуктивной функции [92]. В этом контексте апигенин снижал пролиферацию двух линий эндометриоидных клеток человека дозозависимым образом и индуцировал апоптоз путем ингибирования фосфорилирования белков ERK1/2 и c-Jun N-концевой киназы (JNK) и увеличения количества проапоптотических белков. включая ВАХ и цитохром с. Кроме того, клетки, обработанные апигенином, накапливали избыточное количество АФК, испытывали перекисное окисление липидов и стресс эндоплазматического ретикулума, а также теряли потенциал митохондриальной мембраны с увеличением ионов кальция в цитозоле [92]. В другом исследовании апигенин снижал митогенную активность, воспалительную реакцию и ослаблял TNF- -индуцированную пролиферацию клеток и синтез ЦОГ-2/PGE2 посредством инактивации пути NF-kB в эндометриоидных стромальных клетках [93]. Биологический потенциал богатых производными апигенина экстрактов, полученных из цветков A. austriaca, был показан на модели эндометриоза крыс. Наиболее активная богатая апигенином фракция заметно уменьшала адгезию и эндометриоидный объем имплантата, а также уровни TNF-, VEGF и I-6 [94]. В соответствии с результатами биологической активности апигенина этот флавон предлагается в качестве потенциального нового терапевтического средства для преодоления существующих ограничений в профилактике или лечении эндометриоза. Однако настоятельно необходимы дальнейшие доклинические фундаментальные исследования и, в частности, клинические испытания.

Байкалейн

Байкалеин (5,6,7-тригидроксифлавон) представляет собой флавоноид, полученный из корня шлемника байкальского (Scutellaria baicalensis Georgi), традиционного растения китайской фитотерапии [132]. Фармакологические свойства байкалеина, такие как противоопухолевое, антибактериальное, противовирусное, противоаллергическое, антиоксидантное и цитопротекторное действие, были недавно рассмотрены [95]. Противораковые эффекты, целевые механизмы и сигнальные пути байкалеина вызывают все больший интерес ученых. Байкалеин изучался при многих типах злокачественных новообразований, включая рак мочевого пузыря, меланому, простату и рак молочной железы, а также при гинекологических опухолях, таких как рак шейки матки и яичников [133]. Байкалеин сильно ингибировал пролиферацию клеток MCF-7 рака молочной железы и индуцировал апоптоз посредством подавления 17 -индуцированной эстрадиолом трансактивации [134]. Другие исследования in vivo выявили ингибирующее действие байкалеина на рак шейки матки [135]. Молекулярные механизмы, описанные до сих пор, включают регуляцию клеточного цикла путем ингибирования нескольких циклинов или циклин-зависимых киназ (CDK), остановку клеточной пролиферации через сигнальный путь Wnt/-катенин, подавление экспрессии PD-L1 для стимуляции противоопухолевого иммунитета, а также как индукция апоптоза и аутофагии через путь ERK/фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат3-киназа (PI3K)/Akt и активация каспазы [136-138]. В связи с сообщениями о противоопухолевых свойствах Jin et al. (2017) и Ke et al. (2021) оценили антиэндометриоидный потенциал байкалеина с использованием стромальных клеток эндометрия человека in vitro. Результаты показали, что байкалеин снижает жизнеспособность стромальных клеток эктопического эндометрия и индуцирует апоптоз через сигнальный путь NF-kB. После лечения байкалеином уровень антиапоптотического белка BCL-2 значительно снизился. Количество клеток в фазе G1 увеличивалось при одновременном снижении количества клеток в фазах S и G2/M по сравнению с необработанными контрольными клетками [95]. Более поздние данные указывают на то, что байкалеин снижает инвазивность эктопических стромальных клеток эндометрия, о чем свидетельствует анализ белков, связанных с инвазией, включая MMP-9, MMP-2 и матриксную металлопротеиназу мембранного типа 1- (MT 1-ММП)[96]. В мышиной модели эндометриоза внутрибрюшинное введение байкалеина ингибировало рост эктопических поражений, снижало MT1-MMP, пропротеинконвертазу MMPs (FURIN) и экспрессию TGFB1. Таким образом, байкалеин с мощной проапоптотической и антиинвазивной активностью может обеспечить новую стратегию лечения эндометриоза, как предположили авторы [96]. Многообещающие результаты доклинических исследований показывают, что проведение клинических исследований по лечению эндометриоза байкалеином оправдано и рекомендуется для получения убедительных доказательств терапевтического потенциала байкалеина.

Вогонин

Вогонин (O-метилированный флавон), еще одно флавоноидное соединение, обнаруженное в экстракте корня шлемника байкальского, в доклинических исследованиях было сообщено в качестве противоопухолевого средства [97]. Антипролиферативное действие вогонина было проанализировано на линии клеток стромы эндометрия T-HESC человека и культурах первичных стромальных клеток, полученных из биопсии эндометрия женщин с эндометриозом. В этих моделях in vitro вогонин значительно ингибировал пролиферацию первичных клеток и клеток T-HESC, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G2/M и ослабляя экспрессию ERa. В мышиной модели эндометриоза вогонин уменьшал размер поражения и уменьшал количество клеток в состоянии пролиферации, одновременно увеличивая количество апоптотических клеток [97].

5.1.3. Изофлавоноиды Даидзеин и Генистеин

Изофлавоны, подгруппа флавоноидов, обнаруженных в соевых бобах, имеют схожую структуру с эстрадиолом, но, как сообщается, проявляют антагонистические свойства эстрогена [22]. Структурное сходство из-за их гетероциклической фенольной структуры облегчает связывание изофлавонов с рецепторами эстрогена ER и ER и имитирует эстрогенные действия [139]. Изофлавоны сои встречаются в основном в виде гликозидов с даидзеином, а генистеин является основным представителем изофлавоновых агликонов, содержащихся в бобах сои, которые превращаются с помощью -гликозидазы, полученной из бактерий, колонизирующих тонкий и толстый кишечник [140,141].

В нескольких исследованиях in vitro и in vivo изучалось влияние изофлавонов на эндометриоз. Богатые даидзеином изофлавоновые агликоны (DRIA) ингибировали клеточную пролиферацию эндометриоидных стромальных клеток в клинически значимых концентрациях. DRIA приводили к снижению экспрессии I-6, IL-8, ЦОГ-2 и ограниченной активности ароматазы, а также к снижению уровня киназы, регулируемой глюкокортикоидами, и PGE в сыворотке. DRIA также снижали количество, массу и пролиферативную активность Ki-67 эндометриоподобных поражений в мышиной модели эндометриоза [142]. Другое исследование показало, что генистеин вызывает регрессию эндометриоидного имплантата на крысиной модели. В присутствии эстрогена генистеин продемонстрировал антагонистическую эстрогенную активность в отношении эндометриоидных имплантатов [98]. Результаты исследований на животных указывают на то, что DRIA являются потенциальным терапевтическим средством для улучшения стратегий лечения эндометриоза.

Клинические исследования показали снижение риска развития эндометриоза после приема изофлавонов сои. Значительная корреляция между более высокими уровнями изофлавонов в моче (генистеин и дайдзеин) и снижением риска прогрессирующего эндометриоза (стадии I и IV), но не ранней стадии эндометриоза (стадии I и II), наблюдалась в исследовании случай-контроль с участием японских женщин. 99]. Настоятельно необходимы будущие клинические исследования и метаанализы, посвященные преимуществам потребления продуктов, богатых фитоэстрогенами, у пациентов с эндометриозом.

пуэрарин

Пуэрарин является основным биологически активным ингредиентом, выделенным из корня Pueraria lobata. Он доказал свой потенциал в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, цереброваскулярных нарушений, рака, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, диабета и диабетических осложнений [143]. Пуэрарин оказывал сосудорасширяющее действие, активируя большое напряжение проводимости и калиевые каналы, активируемые кальцием, в моделях крыс. Пуэрарин может значительно ингибировать диабетические сосудистые осложнения за счет снижения уровня Р-селектина, липопротеинов низкой плотности и холестерина в крови и подавления экспрессии мРНК молекул адгезии сосудистых клеток аорты у крыс с диабетом. Профилактическая активность пуэрарина против нейродегенерации, вызванной окислительным стрессом, объясняется блокированием перепроизводства АФК и перекисного окисления липидов, индукцией экспрессии ядерного белка Nrf2, активацией каталазы и пероксидазы GSH, а также уровнями транскрипции и трансляции гемоксигеназы 1 [143].

Пуэрарин обычно считается фитоэстрогеном, поскольку он связывается с рецепторами эстрогена и конкурирует с эстрадиолом, проявляя антиэстрогенный эффект [144]. Его роль в лечении эндометриоза, эстроген-зависимого расстройства, хорошо изучена в нескольких исследованиях. Пуэрарин подавлял инвазию и васкуляризацию ткани эндометриоза, активированную E2, за счет уменьшения накопления MMP-9, ICAM-1 и VEGF и повышения уровня тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (TIMP-1). в первичных эндометриоидных стромальных клетках и в хориоаллантоисной мембране цыплят в модели in vivo [100]. Пуэрарин может подавлять стимулированную эстрогеном пролиферацию эндометриоидных стромальных клеток и подавлять транскрипцию и уровень белка циклина D1 и cdc25A, способствуя рекрутированию корепрессоров ER и ограничивая рекрутирование коактиваторов. Исследование предполагает, что пуэрарин-зависимое взаимодействие между ER и корепрессорными комплексами может иметь решающее значение для антиэстрогенного эффекта пуэрарина, что указывает на то, что этот изофлавон может быть потенциальным терапевтическим соединением для лечения эндометриоза [101]. Исследования in vivo показали, что пуэрарин ингибирует ароматазу и ЦОГ-2 в эктопическом эндометрии, тем самым снижая E2 и PGE2 и, следовательно, предотвращая рост эктопических эндометриоидных клеток [102]. Клинические исследования потенциала пуэрарина в лечении эндометриоза до настоящего времени не проводились.

5.1.4. Флаваноны Нарингенин

Нарингенин, в основном содержащийся в цитрусовых, известен своими антиоксидантными, антипролиферативными, противовоспалительными и антиангиогенными свойствами при хронических и метаболических заболеваниях [145,146]. При раке, как сообщалось в доклинических исследованиях, нарингенин индуцировал АФК-опосредованную гибель клеток и ингибировал миграцию и инвазию клеток [146, 147]. Нарингенин, будучи фитоэстрогеном, нарушает передачу сигналов ERo, вмешиваясь в пути передачи сигналов MAPK, PI3K и ERK1/2 [148]. Принимая во внимание биологический потенциал, ученые предприняли исследования для оценки амелиоративной роли нарингенина при эндометриозе.

Исследования in vitro показали, что нарингенин подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках эндометриоза за счет снижения потенциала митохондриальной мембраны и образования АФК. Апоптотический эффект нарингенина включал активацию клеточных сигнальных путей PI3K и MAPK [103]. Исследование на животных выявило потенциал нарингенина в отношении эндометриоза за счет снижения экспрессии различных прогностических маркеров эндометриоза (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 и MMP-9) в очагах эндометриоза, развившихся у крыс. Нарингенин предотвращал распространение эндометриоза с помощью противовоспалительных механизмов, модулируя сывороточный уровень TNF-, NO и проапоптотические эффекты, такие как перепроизводство АФК и потеря потенциала митохондриальной мембраны. Кроме того, нарингенин вызывал истощение Nrf2, транскрипционного фактора, контролирующего транскрипцию эндогенных антиоксидантных ферментов, которые защищают клетки от окислительного повреждения и последующего подавления цитопротекторных генов, тем самым подавляя пролиферацию эндометриоидных клеток [104]. Основное направление будущих исследований, указанное учеными, касается продолжения исследований потенциала нарингенина в лечении эндометриоза путем применения образцов эндометрия из большей популяции пациенток с эндометриозом [104].

5.1.5. Халконы Ксантогумол

Ксантогумол, пренилированный флавоноид, происходит из халкона нарингенина и содержится в женских соцветиях хмеля (Humulus lupulus L.) [149]. Многочисленные исследования продемонстрировали его плейотропную химиопрофилактическую активность в отношении рака благодаря его антипролиферативным, противовоспалительным и антиангиогенным свойствам [149]. Ксантогумол эффективно ингибировал развитие эндометриоидных поражений и снижал уровень белка PI3K в модели эндометриоза у мышей BALB/c. Кроме того, ксантогумол уменьшал плотность микрососудов и не оказывал неблагоприятного воздействия на органы репродуктивного тракта, что свидетельствует о его потенциале для селективного лечения эндометриоза [105].

5.1.6. Флаванолы Эпигаллокатехин Галлат

Галлат эпигаллокатехина (EGCG) является основным флаванолом, содержащимся в черном и белом чае, особенно в зеленом чае [150]. Это соединение привлекло огромное внимание фармакологов из-за его предполагаемого положительного воздействия на здоровье при лечении различных типов рака, основанного на его антиоксидантных, антиангиогенных и антипролиферативных свойствах [151, 152]. Исследования ex vivo показали, что ЭГКГ подавляет пролиферацию клеток и вызывает гибель клеток в эпителиальных клетках эндометрия из биопсий человека [119]. Интересно, что EGCG более эффективно ингибировал клеточную пролиферацию эндометриоидных стромальных клеток, чем их нормальные аналоги, такие как стромальные клетки эндометрия [152]. Исследования, проведенные Matsuzaki and Darcha (2014), показали, что лечение EGCG значительно ингибирует пролиферацию,

миграция и инвазия эндометриальных и эндометриоидных стромальных клеток посредством ингибирования сигнальных путей MAPK и Smad. EGCG также ослаблял клеточно-опосредованное сокращение коллагенового геля как эндометриоидными, так и эндометриальными клетками. Лечение EGCG существенно снижало экспрессию маркеров SMA, коллагена-I, фибронектина (FN) и фактора роста соединительной ткани (CTGF), которые, как известно, участвуют в фиброгенезе в эндометриоидных стромальных клетках [106]. Другое исследование показало, что лечение EGCG в течение двух недель уменьшало эндометриоидные поражения за счет подавления ангиогенной экспрессии мРНК VEGFA и повышения экспрессии мРНК NF-kB и MAPK1 [153]. Последующие эксперименты показали, что EGCG оказывает ингибирующее действие на связанный с эндометриозом ангиогенез за счет уменьшения количества и размера микрососудов и экспрессии и передачи сигналов VEGF-C/рецептора VEGF 2 (VEGFR-2) [107]. Пролекарство EGCG (про-EGCG. EGCG вместо ацетата) с улучшенной стабильностью и биодоступностью проявляло более высокую антиоксидантную, антиангиогенную и ингибирующую активность, чем EGCG, в модели на мышах. Лечение про-EGCG приводило к слабой неоваскуляризации поражения и снижению концентрации VEGF в плазме [108]. EGCG, обладающий мощным противораковым действием, может представлять собой антиангиогенный агент при эндометриозе.

В настоящее время Китайский университет Гонконга начал клинические испытания для оценки эффективности и безопасности зеленого чая при эндометриозе. В ходе исследования 185 пациентов с эндометриомой будут рандомизированы либо в экспериментальную группу, которая будет получать высокоочищенный EGCG (400 мг SUNPHENON EGCG) два раза в день, либо в группу плацебо. Введение добавки займет три месяца до запланированной операции. Изменение размера эндометриоидного поражения будет первичным оцениваемым результатом исследования. Кроме того, мониторинг боли, качества жизни, эндометриоидных поражений, собранных в виде биопсии, количества и плотности новых сосудов, а также тяжелых нежелательных явлений и побочных эффектов запланирован как вторичные результаты (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Другие полифенолы Куркумин

Куркумин представляет собой полифенольный мономер, извлекаемый из куркумы Curcuma longa L. Научные исследования показывают, что куркумин представляет собой некоторую потенциальную терапевтическую роль в качестве противовоспалительного, противоракового и омолаживающего средства [154]. Несколько исследований in vitro и in vivo доказали его фармакологическую активность в лечении эндометриоза.

В эндометриоидных стромальных клетках человека куркумин ослаблял TNF- -стимулировал экспрессию ICAM-1, VCAM-1 и секрецию IL-6, IL-8 и MCP. -1 за счет ингибирования активации фактора транскрипции NF-kB [109]. Кроме того, куркумин уменьшал пролиферацию клеток эндометрия за счет снижения уровня эстрогена [110]. Кроме того, лечение куркумином изменяет морфологию эндометриоидных и эндометриальных стромальных клеток человека и препятствует пролиферации и делению клеток. Куркумин останавливал клеточный цикл в фазе G1 и индуцировал апоптоз посредством подавления экспрессии VEGF в эндометриоидных и эндометриальных стромальных клетках человека [111]. Недавнее исследование показало, что куркумин является мощным ингибитором секреции провоспалительных и проангиогенных хемокинов и цитокинов стромальными клетками, полученными из эутопического эндометрия при эндометриозе, и нормальными стромальными клетками эндометрия [112].

В мышиной модели введение куркумина было связано со снижением прогрессирования эндометриоза и активацией апоптоза. Куркумин вызывал регрессию эндометриоза преимущественно через опосредованный цитохромом с митохондриальный путь апоптоза, а апоптотические ответы включают как p53-зависимый, так и независимый пути. Куркумин действует как ингибитор транслокации NF-kB и подавляет MMP-3, тем самым способствуя регрессии эндометриоза [113]. Кроме того, терапия куркумином у мышей с эндометриозом продемонстрировала защитную роль против перекисного окисления липидов и окисления белков [114]. В экспериментальных крысиных моделях куркумин уменьшал вес и объем эндометриоидных тканей дозозависимым образом за счет подавления экспрессии VEGF [115]. Куркумин ингибировал развитие эндометриоидных очагов, влияя на плотность микрососудов, проявляя мощную антиангиогенную активность [116]. Таким образом, куркумин нацелен на несколько молекулярных

и клеточные механизмы в патогенезе эндометриоза, такие как воспаление, прикрепление и ангиогенез, которые могут значительно улучшить и облегчить лечение эндометриоза.

Интересно, что Медицинский университет Вены набрал пациентов с эндометриозом для рандомизированного интервенционного клинического исследования диетической добавки с куркумином под названием Flexofytol, которую вводят в виде двух капсул, содержащих 42 мг куркумина, два раза в день в течение четырех месяцев. Клиницисты предположили, что средний показатель боли от исходного уровня до четырех месяцев после начала лечения будет основным оцениваемым результатом. В качестве вторичных результатов они определили уменьшение количества дней с болью, облегчение диспареунии, дизурии, дисхезии и изменение качества жизни и половой функции (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Фенольные кислоты Розмариновая кислота

Розмариновая кислота, обнаруженная в некоторых растениях, таких как Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis и Thymus sp., представляет собой фенольное соединение с различными полезными для здоровья и терапевтическими свойствами [155,156]. Его антиоксидантные, противовоспалительные, противоопухолевые и антиангиогенные функции могут иметь значение для лечения эндометриоза. Команда Фареллы (2018) оценила антиэндометриозный потенциал розмариновой кислоты и карнозиновой кислоты (фенольный дитерпен), которые вместе встречаются в розмарине (Rosmarinus officinalis) и шалфее обыкновенном (Salvia officinalis). Они применили культуру стромальных клеток эндометрия человека и модель BALB/c с индуцированными эндометриоидными поражениями. В ходе исследования оба соединения подавляли пролиферацию клеток и уменьшали размер очагов эндометриоза у мышей. Кроме того, розмариновая кислота способствует апоптозу в эндометриоидной ткани и снижает внутриклеточное накопление АФК в стромальных клетках эндометрия человека [97].

5.4. Стильбены Ресвератрол

Ресвератрол представляет собой фитоалексиновый полифенол, который естественным образом вырабатывается различными растениями в ответ на ультрафиолетовое излучение и грибковые инфекции [157l. Ресвератрол естественным образом встречается во многих видах растений, включая арахис, ягоды, бобовые и травы; однако самыми богатыми источниками ресвератрола являются виноград и красное вино. Первые научные отчеты о феномене ресвератрола, представленные в 1992 г., указывали на ресвератрол как кардиозащитный агент, обращенный к французскому парадоксу, и инициировали обширную исследовательскую деятельность по этому соединению [158]. Помимо кардиопротекторных эффектов, ресвератрол стал широко известен благодаря своему противораковому потенциалу, впервые продемонстрированному несколькими годами позже, что проявилось в его способности подавлять все стадии канцерогенеза [159]. С тех пор многочисленные исследования показывают, что ресвератрол обладает различными полезными для здоровья свойствами, включая противораковые, противовоспалительные, антиоксидантные, антимикробные и антиангиогенные функции [160]. Он также может защитить от многих возрастных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, артрит и нейродегенеративные расстройства [161].

Было предложено несколько возможных молекулярных мишеней для защитных эффектов ресвератрола. ЦОГ-2, ключевой регулятор развития онкогенеза и гомеостаза кровообращения, ингибируется ресвератролом в моделях рака in vitro и in vivo. Сердечно-сосудистые преимущества ресвератрола связаны с его способностью облегчать эндотелиальную продукцию NO, предотвращая тромбогенные и атерогенные процессы за счет расслабления гладкомышечных клеток сосудов и усиления кровотока [161]. Способность ресвератрола увеличивать продолжительность жизни лежит в основе активации гомолога 1 (SIRT1) регуляции информации молчаливого типа спаривания, гистоновой деацетилазы класса IⅢI, ответственной за контроль экспрессии генов, репарацию ДНК, метаболизм, реакцию на окислительный стресс, функцию митохондрий и биогенез. SIRT1 защищает клетки от онкогенной трансформации и действует на определенные мишени в определенных клеточных сигнальных путях в опухолях. Сообщалось, что ресвератрол обладает нейропротекторными и противоопухолевыми функциями посредством активации SIRT1 [162].

Ресвератрол широко считается инновационным природным агентом в альтернативной и дополнительной терапии тяжелых состояний, воздействуя на несколько основных путей трансдукции, участвующих в прогрессировании заболевания. Предполагается, что противовоспалительный потенциал ресвератрола, включая ингибирование синтеза простагландинов, вероятно, способствует профилактике и лечению эндометриоза [163]. Терапевтический эффект ресвератрола при эндометриозе был впервые оценен Bruner-Tran et al. (2011). Они сообщили, что ресвератрол может уменьшить количество и размер очагов эндометриоза в модели голых мышей. Эффект ресвератрола коррелировал со снижением пролиферации клеток эндометрия и повышенной апоптотической гибелью клеток в очагах поражения. В исследовании in vitro ресвератрол индуцировал зависимое от концентрации снижение инвазивности стромальных клеток эндометрия [117]. После этого доклада значительно возрос интерес к ресвератролу, включая защитные механизмы ресвератрола при эндометриозе.

В следующем исследовании ресвератрол снижал пролиферацию эпителиальных клеток эндометрия человека и усиливал апоптоз в первичных культурах |119]. По сравнению с эстрогеном, ресвератрол действовал как агонист при низких концентрациях, тогда как при высоких концентрациях он играл роль антагониста. В модели эндометриоза у мышей с ослабленным иммунитетом наблюдалось снижение пролиферации клеток в очаге поражения с сопутствующим снижением уровня эпителиального ERa [118]. Более того, недавнее исследование показало, что лечение ресвератролом снижает экспрессию IGF-1 и HGF, ключевых молекул в росте эндометриоидных поражений и ангиогенезе, в эутопических и эктопических стромальных клетках эндометрия, полученных от пациентов с эндометриозом [120]. В другом недавнем исследовании изучалось влияние ресвератрола в различных концентрациях на рост тканей, ангиогенез и секрецию NO, а также на экспрессию генов, связанных с апоптозом, в эндометриоидной и эндометриальной ткани человека в 3D-культуре. Средний рост эндометриоидной и эндометриальной ткани показал значительное дозозависимое ингибирование во время лечения ресвератролом. Кроме того, ресвератрол в зависимости от дозы и времени снижал концентрацию NO в эндометриоидной и эндометриальной тканях. Экспериментальные данные также показали, что экспрессия проапоптотических генов P53, BAX, CASP3 и SIRT1 значительно увеличивалась в эндометриоидной и эндометриальной тканях после лечения различными дозами ресвератрола [121]. Исследование in vitro показало противовоспалительный эффект ресвератрола, выражающийся в подавлении MCP-1, I-6, I-8 и RANTES в стромальных клетках эктопического эндометрия женщин с эндометриозом [122]. .

В нескольких многообещающих последовательных исследованиях in vivo сообщалось о положительном влиянии ресвератрола на эндометриоидные поражения на животных моделях. А именно, ресвератрол ослаблял воспалительную реакцию в перитонеальной среде и уменьшал развитие эндометриоза благодаря своим антиангиогенным и противовоспалительным свойствам. Ингибирующее действие ресвератрола оценивали с использованием модели экспериментально индуцированного эндометриоза у крыс. Результаты показали значительное уменьшение размера имплантата, снижение VEGF и MCP-1 в перитонеальной жидкости и VEGF в плазме, а также сильное подавление экспрессии VEGF в эндометриоидной ткани в пределах значительных гистологических изменений в эндометриоидных очагах после { {3}}дневное лечение ресвератролом в дозе 10 мг/кг [123]. В аналогичной модели крыс с индуцированным эндометриозом эффективность ресвератрола оценивалась на основе его способности ингибировать ангиогенез и воспаление. После 21-дневного введения ресвератрол в дозе 60 мг/кг уменьшил площадь имплантатов и снизил уровни VEGF и MCP-1. Интересно, что терапевтический потенциал ресвератрола был сравним с ацетатом лейпролида, используемым в качестве лекарственного средства при традиционном лечении эндометриоза |124]. В другом исследовании на модели эндометриоза у крыс ресвератрол показал улучшение состояния эндометриоидных имплантатов благодаря своим мощным антиоксидантным свойствам. После лечения ученые наблюдали дозозависимое уменьшение объемов эндометриоидных имплантатов и повышение активности SOD и GPX в сыворотке и тканях крыс [125]. В более позднем исследовании Kong et al. (2020) представили роль эпителиально-мезенхимального перехода в патогенезе эндометриоза и потенциал супрессии ресвератрола в метастазирующих путях эндометриоза. Ресвератрол подавлял пролиферацию, миграцию и инвазию стромальных клеток эндометрия в культурах in vitro и подавлял эктопический рост эндометрия в модели эндометриоза у мышей. Команда Конга наблюдала, что ресвератрол подавляет процесс эпителиально-мезенхимального перехода у мышей с эндометриозом и в клетках эндометрия. В этих экспериментальных моделях ресвератрол подавлял экспрессию ассоциированного с метастазами белка 1 (MTAl) и транскрипционного фактора цинкового пальца E-box-binding гомеобокса 2 (ZEB2), необходимых компонентов, которые способствуют метастазированию, способствуя трансформации эпителиальных клеток в мезенхимальные клетки. [126].

Клиницисты также исследовали терапевтический потенциал ресвератрола при эндометриозе в нескольких клинических испытаниях. Большинство клинических исследований, как правило, предполагали способность ресвератрола усиливать действие оральных контрацептивов при лечении эндометриоза за счет его гипоэстрогенного действия [164]. Майя и др. (2012) оценили преимущества комбинации ресвератрола с оральными контрацептивами для лечения боли, связанной с эндометриозом. Они наблюдали за эффектом ресвератрола у 12 пациентов, у которых не было облегчения боли после лечения оральными контрацептивами, содержащими дроспиренон с этинилэстрадиолом. После двух месяцев использования 30 мг ресвератрола в стандартной гормональной терапии 82 процента пациенток сообщили о полном исчезновении дисменореи и значительном уменьшении боли. В отдельном эксперименте те же авторы исследовали потенциал ресвератрола для регуляции ЦОГ-2 и экспрессии ароматазы, так как снижение этих ферментов важно для преодоления хронической тазовой боли. Клиницисты проанализировали экспрессию ароматазы и ЦОГ-2 в ткани эндометрия 42 пациенток, из которых 26 пациенток принимали комбинацию ресвератрола с пероральным контрацептивом. Результаты показали, что комбинированная терапия успешно снижает экспрессию ароматазы и ЦОГ-2 по сравнению с монотерапией гормонами [127].

Другое клиническое исследование, посвященное использованию ресвератрола в качестве адъювантного лечения боли, предполагало рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнение ресвератрола с плацебо для лечения боли, связанной с эндометриозом. В исследовании приняли участие 44 подходящие женщины с лапароскопическим диагнозом эндометриоза. Было исследовано, может ли 40 мг/день ресвератрола с монофазными противозачаточными таблетками ослабить показатели боли после 42 дней приема. Результат показал отсутствие различий между видами лечения при сравнении показателей боли между группами после лечения ресвератролом в сочетании с противозачаточными средствами и противозачаточными средствами с плацебо. Вторичные результаты этого исследования измеряли уровни CA-125 и пролактина. Полученные данные подтвердили снижение уровня CA-125 в плазме как в группе плацебо, так и в группе ресвератрола, но не обнаружили изменений уровня пролактина [165].

Совсем недавно исследователи из Тегеранского университета медицинских наук провели предварительное клиническое исследование, в котором приняли участие 34 пациентки с бесплодием, связанным с эндометриозом. Участники исследования, случайно и поровну разделенные на контрольную и лечебную группы, принимали ресвератрол по 400 мг два раза в день в течение 12-14 недель вместе с оральными контрацептивами в течение последних трех недель. Клинические испытания показали, что ресвератрол может модифицировать воспалительный процесс в эндометрии женщин с эндометриозом. Полученные результаты выявили подавление экспрессии мРНК и белков ММР-2 и ММР-9 в ткани эндометрия, эндометриальной жидкости и сыворотке после лечения ресвератролом. В заключение авторы подчеркнули необходимость дальнейших исследований влияния ресвератрола на экспрессию MMP-2 и MMP-9 у женщин с эндометриозом [128].

Та же группа ученых исследовала влияние ресвератрола на экспрессию VEGF и TNF в эутопическом эндометрии пациенток с бесплодием и эндометриозом в период имплантационного периода в ходе рандомизированного исследовательского исследования. Как и ранее, в исследовании приняли участие 34 пациента, разделенных на плацебо-контролируемую группу и группу лечения из 17 пациентов, которым вводили 400 мг ресвератрола в течение 12–14 недель. Полученные результаты свидетельствовали о том, что ресвератрол снижал экспрессию VEGF и TNF- как маркеров ангиогенеза и воспаления. По мнению авторов, необходимы дальнейшие клинические испытания, чтобы выявить участие ресвератрола в различных путях, таких как ангиогенез, воспаление и окислительный стресс, чтобы подтвердить потенциал ресвератрола в качестве терапевтического подхода при лечении эндометриоза [129].

6. Выводы и перспективы на будущее

Патофизиологические механизмы, участвующие в развитии чрезвычайно гетерогенного заболевания, такого как эндометриоз, еще полностью не выяснены, а доступные методы лечения в настоящее время ограничены. Открытие новых терапевтических агентов и усовершенствование существующих стратегий лечения представляется необходимым. Природные полифенолы обладают плейотропным профилем действия и могут оказывать антиэндометриотическое действие за счет комплексного взаимодействия с несколькими молекулярными мишенями, связанными с эндометриозом, такими как пролиферация клеток, апоптоз, воспаление, окислительный стресс, ангиогенез и инвазивность. Более того, некоторые из этих фитохимических веществ могут оказывать сильное фитоэстрогенное действие, модулируя эстрогеновые сети, не вызывая серьезных побочных эффектов, в отличие от традиционной антиэстрогенной терапии эндометриоза. Имеющиеся результаты некоторых исследований показывают, что природные биологически активные соединения не влияют на фертильность, репродуктивные органы и развитие потомства [105,108]. Кроме того, альтернативный подход к терапии эндометриоза с терапевтическим потенциалом, аналогичным традиционному лечению, является недорогим и подходит для длительного и безопасного лечения пациентов с эндометриозом.

Однако существующие данные, свидетельствующие о привлекательности встречающихся в природе веществ для лечения эндометриоза, были получены в основном в результате доклинических исследований in vitro и исследований на животных. Несмотря на несколько проведенных клинических испытаний, по-прежнему недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать применение стратегий естественного лечения в повседневных клинических применениях. Кроме того, до сих пор отсутствуют подробные фармакокинетические и фармакодинамические данные о применении многих полифенолов; таким образом, необходимы дальнейшие клинические исследования для подтверждения эффективности этих соединений при лечении эндометриоза. Другим существенным ограничением является отсутствие физиологической значимости высоких доз полифенолов, недостижимых при обычном потреблении пищи, обычно применяемых в экспериментальных моделях эндометриоза in vitro. Более того, большинство исследований in vitro показали терапевтический потенциал встречающихся в природе полифенолов без учета их пищеварения в желудочно-кишечном тракте и метаболизма кишечными микроорганизмами. Обширный желудочно-кишечный метаболизм полифенольных соединений влияет на их биодоступность и всасывание в кишечнике и, следовательно, на их терапевтическую эффективность в тканях и органах. Кроме того, при комбинировании природных агентов с традиционной фармакотерапией обязательными являются исследования взаимодействий биоактивных соединений с лекарствами. Требуется знание точных механизмов действия природных соединений в эндометриозной сети нескольких клеточных сигнальных путей, и необходимы дальнейшие исследования по этой теме.

Стоит подчеркнуть, что избыточное потребление полифенолов, особенно в виде высококонцентрированных добавок, выделенных из пищевой матрицы, может оказывать вредное воздействие на здоровье [166]. Сообщалось о снижении транспорта тиамина и фолиевой кислоты из-за преабсорбционных взаимодействий полифенолов во время пищеварения в желудочно-кишечном тракте. Точно так же можно наблюдать значительные изменения в биодоступности некоторых лекарств из-за взаимодействия полифенолов с переносчиками лекарств или пищеварительными ферментами [167]. Кроме того, полифенолы могут оказывать железохелатирующее действие и снижать всасывание железа, что приводит к ухудшению статуса железа. Ранее опубликованные исследования выдвинули гипотезу о том, что изофлавоны, полученные из сои, отрицательно влияют на пациентов с эндометриозом и эстроген-чувствительным раком молочной железы и эндометрия из-за эстрогеноподобной биологической активности и свойств, влияющих на гормоны [168,169]. Однако самые последние клинические испытания не подтвердили неблагоприятное воздействие изофлавонов и других фитоэстрогенов на женщин с риском и активным эстроген-зависимым раком [170,171]. Согласно последним сообщениям, продукты и добавки, богатые изофлавонами, являются безопасными диетическими факторами для женщин в пери- и постменопаузальном периоде и больных эндометриозом [99, 172].

По нашему мнению, естественные методы лечения эндометриоза вряд ли будут служить исключительной терапевтической стратегией и оказывать мощный лечебный эффект, но они могут преодолеть симптомы, связанные с эндометриозом. В сочетании с точными медицинскими методами, индивидуально адаптированными к потребностям пациентов, натуральные соединения могут стать неотъемлемой частью и центральным направлением разработки будущих терапевтических концепций эндометриоза.

Финансирование: Эта публикация была софинансирована в рамках программы Министерства науки и высшего образования Польши: «Совершенство региональной инициативы» в 2019-2022годах (№ 005/RID/2018/19)", сумма финансирования 12 000 000 PLN Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.