ТМА, связанная с беременностью, у 13-летней пациентки, успешно пролеченной экулизумабом: отчет о случае
Jul 04, 2024
Курс педиатрической больницы
По прибытии у пациента наблюдались гипертония и дыхательная недостаточность, требующие применения BiPAP. Из-за перегрузки жидкостью ей начали проводить акваферез.непрерывная ультрафильтрация. Семь литров объема было удалено в течение следующих 48 часов (дополнительный рисунок 1), с улучшением ее состояния.артериальное давление. После стабилизации она прошла курс лечения.биопсия почкина 10-й день после родов, что выявилотромботическая микроангиопатия(ТМА), см. рис. 1. Гистология показала тромбы и артериолярные кровоизлияния в клубочках, некоторые с полным некрозом, а в мелких артериях обнаруживаютсяфибриноидный некрози набухание эндотелия без заметного поврежденияканальцы почекили интерстиций. Дополнительное обследование продемонстрировало нормальную активность ADAMTS13 (67%) и нормальную оценку комплемента, включая sC5B9 (237 нг/мл; нормальный<244ng/mL), C3 (115mg/dL; normal 71–150mg/ dL), C4 (30.2mg/dL; normal 15.7–47.0mg/dL), and CH50 (272units; normal 101–300units) values, normal factor H and I levels, and absence of Factor H autoanti bodies. Hemolysis labs showed elevated LDH at 1751U/L and low haptoglobin at <8mg/dL (See Fig. 2). Shiga toxin testing was not performed due toотсутствие диареи.
НОВЫЕ ТРАВЫ ДЛЯХРОНИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ПОЧЕК
Ферменты печени были обнадеживающими: АЛТ в норме - 14 ед/л. Пациентке была начата блокада комплемента экулизумабом сразу после получения результатов биопсии (11-й день после родов) после менингококковой иммунизации (см. дополнительный рисунок 2). Была начата профилактика пенициллином, которая продолжалась на протяжении всего периода терапии экулизумабом.
Благодаря улучшению объемного статуса, респираторного статуса и гематологических параметров ее быстро перевели с непрерывной заместительной почечной терапии на ИГД (см. дополнительный рисунок 1). Вскоре после начала приема экулизумаба гемолиз улучшился (см. рис. 2). Ее расчетный сухой вес в конечном итоге составил 62,5 кг (см.
Рис. 1. H&E, 400-кратное увеличение. Присутствуют три клубочка: в одном клубочке (стрелка) показано полное некротическое повреждение, а в других - тромбы и артериолярные кровоизлияния. B H&E, 400-кратное увеличение. В мелких артериях обнаруживаются фибриноидный некроз и набухание эндотелия. C Трихром, 400-кратное увеличение. Трихром выделяет некоторые фибриновые тромбы в петлях капилляров клубочков. Электронная микроскопия показывает сужение просвета капилляров клубочков с подъемом пухлого реактивного эндотелия от базальной мембраны и аморфного материала между эндотелием и BM.
Дополнительный рисунок 1). Она получала экулизумаб по 900 мг каждые 72 часа четырьмя дозами. Эффективность экулизумаба оценивали путем лабораторной оценки CH50 (цель<14U), ecuomalizumab drug levels (goal >99 мкг/мл), sC5b9 (нг/мл), а также маркеры гемолиза (включая гемоглобин и ЛДГ, рис. 2). При выписке ее перевели на поддерживающую дозу экулизумаба 1200 мг каждую неделю. Она проходила диализ 3 дня в неделю и начала выделять мочу.
Наблюдение за пациентом
Функция почеки диурез продолжал улучшаться в амбулаторных условиях. Уровни CH50 и уровни экулизумаба оставались терапевтическими (экулизумаб 277 мкг/мл, CH50 12U, дополнительный рисунок 2). Частоту дозирования экулизумаба можно было распределять сначала каждые 2 недели, а затем каждые 4 недели через 6 месяцев после проявления заболевания, со стабильностью в лабораториях гемолиза (см. Рисунок 2). Через 6 недель после обращения у нее выделялось 2 л мочи в день, и гемодиализ был прекращен. Уровень Cr в ее сыворотке стабилизировался на уровне 1,3–1,5 мг/дл (см. дополнительный рисунок 3) с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 53 мл/мин/1,73 м2, а все добавки/терапия при хроническом заболевании почек были прекращены. Она продолжала получать только антигипертензивную терапию, включая ингибитор АПФ по поводу стойкой протеинурии (которая была начата после того, как пациентка начала прием противозачаточных средств длительного действия). Через 12 месяцев ее прием экулизумаба был прекращен, и к этому времени ее маркеры гемолиза (ЛДГ, гаптоглобин) были в норме, со стабильными тромбоцитами и гемоглобином (см. рис. 2). Панель комплементарного генетического тестирования из 10 генов, связанных с aHUS (C3, CFB, CFH, CFHR1, CFHR3, CFHR5, CFI, DGKE, MCP, THBD), не выявила вариантов, имеющих клиническое значение.
Обсуждение и выводы
The diagnosis of pregnancy-associated TMA can be difficult, as preeclampsia, HELLP syndrome and pregnancy-associated HUS have overlapping features. However, these diagnoses are a spectrum of TMA. Pregnancy-related acute kidney injury (PR-AKI) has seen a rising incidence in the United States in the past decade, from 2.3 to 4.5 per 10,000 deliveries, with hypertensive disorders of pregnancy, such as preeclampsia, being a common cause of PR-AKI [1–3]. The incidence of pregnancy-associated TMA is rare, estimated at 1 in 25,000 pregnancies. Pregnancy-associated TMA is defined by the occurrence of fibrin and/ or platelet thrombi in the microvasculature, leading to mechanical hemolysis and thrombocytopenia during pregnancy or postpartum, not resolved by delivery. The only treatment for pre-eclampsia and HELLP syndrome is delivery, with resolution of the associated pre-eclampsia and HELLP syndrome symptoms typically seen within 72 hours of delivery [4–6]. Pregnancy-associated HUS in pregnancy is associated with dysregulation of the alternative complement pathway and is often a diagnosis of exclusion [4, 5]. Pregnancy-associated HUS primarily occurs postpartum in three-fourths of cases, and the combination of LDH>Уровень 600 Ед/л при Cr > 1,9 мг/дл позволяет дифференцировать ГУС, связанный с беременностью, от HELLP в послеродовом периоде [4–7]. Наша пациентка соответствует этому описанию с послеродовым началом, повышенным уровнем ЛДГ и Cr, а также патологическими проявлениями фибрина и тромбоцитарных тромбов в микроциркуляторном русле. Персистирующий гемолиз с прогрессирующей почечной недостаточностью и гипертензией (которая сохраняется более 72 часов после родов), а также исключение ТТП также подтверждают диагноз.
ТМА редко встречается у пациентов со злокачественной гипертензией, вызванной другими заболеваниями, кроме ГУС, связанным с беременностью, что делает злокачественную гипертензию маловероятной причиной заболевания пациента [8].
Факторы риска развития П-ГУС включают нарушение регуляции системы комплемента, преэклампсию, послеродовое кровотечение, отслойку плаценты, неродительность, а также личный или семейный анамнез атипичного ГУС [1]. У значительной части пациенток с ГУС, связанным с беременностью, может наблюдаться тяжелое ОПП, требующее диализа; долгосрочные осложнения могут включать хроническое заболевание почек или почечную недостаточность, которую необходимо лечить либо хронической диализной терапией, либо возможной трансплантацией почки [1, 2, 5, 6]. Исторически сложилось так, что лечение ГУС, связанного с беременностью, включало обмен плазмы с частотой ответа около 50% [5]. В эпоху блокады комплемента такими лекарствами, как экулизумаб, результаты значительно улучшились [9]. Никаких контролируемых клинических исследований не проводилось; однако, по оценкам, почти 90% пациентов достигают гематологической и почечной ремиссии. Долгосрочные результаты и продолжительность лечения остаются неясными, а повторная беременность потребует мультидисциплинарной оценки, поскольку она будет сопряжена с высоким риском как для матери, так и для ребенка [5]. В недавнем исследовании Рондо и соавторов [10] оценивалось 44 беременности у 41 пациентки с предыдущим диагнозом аГУС, из которых 24 беременности подвергались воздействию экулизумаба. Было четыре пациентки, каждая из которых сообщила об одном случае ТМА во время беременности, и только одна пациентка получала экулизумаб до события ТМА. Последующие пациенты продолжали получать экулизумаб, двое из которых родили здоровых детей.
Сокращения ТМА: тромботическая микроангиопатия;ХБП: Хроническая болезнь почек; ОПП: острое повреждение почек; PR-ОПП: острое повреждение почек, связанное с беременностью; CR: креатинин; HELLP: гемолиз, повышенный уровень ферментов печени, низкий уровень тромбоцитов; ИБС: прерывистый гемодиализ; СКФ: скорость клубочковой фильтрации; ГУС: гемолитико-уремический синдром; MICU: Медицинское отделение интенсивной терапии.
Дополнительная информация
Онлайн-версия содержит дополнительные материалы, доступные по адресу https://doi. org/10.1186/s12882-022-02766-y. Дополнительный файл 1: Дополнительный рисунок 1. Вес превышает допустимый. Зеленые стрелки обозначают начало ГД, каждая точка представляет вес после лечения. Красная линия представляет время проведения аквафереза. Фиолетовая линия представляет время на ПЗПТ. После перехода ПЗПТ обратно на ГД последняя процедура ГД, проведенная пациентом, отмечена оранжевой стрелкой. Дополнительный файл 2: Дополнительный рисунок 2. Синие точки обозначают уровни экулизумаба у пациентов на протяжении всего течения заболевания. Пунктирная синяя линия — целевой уровень экулизумаба (99 мкг/мл). Зеленые точки представляют уровень CH50 у пациента на протяжении всего течения заболевания, а пунктирная зеленая линия представляет цель подавления CH50 (12 ЕД). Красные/синие точки обозначают уровни sC5b9 пациента на протяжении курса, а пунктирная красная линия представляет целевой уровень (244 нг/мл). Черная стрелка обозначает первую и последнюю дозы экулизумаба. Дополнительный файл 3: Дополнительный рисунок 3. Креатинин сыворотки в течение клинического периода. Зеленая стрелка обозначает начало и окончательный этап лечения ГД. Благодарности Авторы выражают благодарность Кэтрин ВанденХёваль, доктору медицинских наук, за помощь в подготовке изображений биопсии почки. Вклад авторов EC, DC, VT и EE внес свой вклад в концепцию и дизайн исследования. Подготовку материала, сбор и анализ данных выполняла ЭК. Первый вариант рукописи был написан EC, а DC, VT и EE прокомментировали предыдущие версии рукописи. EC, DC, VT и EE прочитали и утвердили окончательную версию рукописи. Финансирование неприменимо. Наличие данных и материалов Не применимо.
