Защитные эффекты альфа-липоевой кислоты против 5-индуцированного фторурацилом желудочно-кишечного мукозита у крыс. Часть 2

3.5. Гистологическая оценка желудка, тонкого и толстого кишечника

Поверхностные эпителиальные клетки, срезы ямки желудка, эпителиальные клетки железы, подслизистый, мышечный и серозный слои были нормальными в срезах желудка контрольной группы и группы ALA (рис. 3а, б). Дегенерация поверхностных эпителиальных клеток, отек и обширное увеличение железы наблюдались в группе мукозита (рис. 3с). Дегенерация в эпителиальных клетках наблюдалась в виде локальных очагов. Легкая гиперемия между железами была отмечена у одного из испытуемых этой группы. Дегенерация эпителиальных клеток, отек и увеличение железы были менее очевидными в группе, получавшей мукозит плюс АЛК (рис. 3d).

Гликозид цистанхе также может повышать активность СОД в тканях сердца и печени и значительно снижать содержание липофусцина и МДА в каждой ткани, эффективно удаляя различные активные радикалы кислорода (OH-, H₂O₂ и др.) и защищая от повреждения ДНК, вызванного ОН-радикалами. Цистанхефенилэтаноидные гликозиды обладают сильной акцепторной способностью свободных радикалов, более высокой восстанавливающей способностью, чем витамин С, улучшают активность СОД в суспензии спермы, снижают содержание МДА и оказывают определенное защитное действие на функцию мембраны сперматозоидов. Полисахариды цистанхе могут усиливать активность СОД и GSH-Px в эритроцитах и ​​тканях легких экспериментально стареющих мышей, вызванную D-галактозой, а также снижать содержание МДА и коллагена в легких и плазме, повышать содержание эластина, хороший очищающий эффект на DPPH, продлевает время гипоксии у стареющих мышей, улучшает активность SOD в сыворотке и задерживает физиологическую дегенерацию легких у экспериментально стареющих мышей Эксперименты с клеточной морфологической дегенерацией показали, что Cistanche обладает хорошей антиоксидантной способностью и потенциально может стать лекарством для профилактики и лечения заболеваний кожи, вызывающих старение. В то же время эхинакозид в цистанхе обладает значительной способностью улавливать свободные радикалы DPPH и может улавливать активные формы кислорода, предотвращать вызванную свободными радикалами деградацию коллагена, а также оказывает хорошее восстанавливающее действие на повреждение свободных радикалов тимина.

Нажмите на преимущества rou cong rong

【Для получения дополнительной информации:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Окуляр-микрометр использовали для количественного определения высоты ворсинок в тонкой кишке. Хотя длина ворсинок в группе мукозита была меньше по сравнению с другими группами, статистических различий между группами обнаружено не было (p > 0,05) (таблица 3). Слизистая оболочка, подслизистый, мышечный и серозный слои имели нормальную гистологическую структуру в тонком кишечнике контрольной группы и группы ALA (рис. 4а, б). Неровности в ворсинках и выделение энтероцитов наблюдались в группе мукозита (рис. 4с). Было обнаружено, что неровности ворсинок уменьшились в группе, получавшей мукозит плюс АЛК (рис. 4d).

Как в контрольной, так и в опытной группах структурных изменений в толстой кишке не наблюдалось. Наблюдались визуально нормальные простые многослойные столбчатые эпителиальные клетки, бокаловидные клетки и железы (рис. 5a-d).

4. Дискуссия

Заболеваемость и смертность от рака резко растут во всем мире, отражая как рост, так и старение населения, а также изменения в распространенности и распределении основных факторов риска рака, многие из которых связаны с социально-экономическим развитием [34,35]. История химиотерапии насчитывает несколько столетий, однако первое существенно успешное и научно задокументированное системное использование химиотерапии для лечения рака произошло только в 1940-х годах. Первый успешный метод лечения рака, основанный на опыте борьбы с токсическим действием азотистого иприта на системы организма, позднее стал применяться при лечении онкологических больных. Несмотря на то, что наблюдались быстрые рецидивы опухоли после значительного противоопухолевого эффекта, первоначально это рассматривалось как положительный результат лечения. Этот опыт оказался ключом к началу химиотерапии злокачественных опухолей [36].

5-ФУ широко используется в противоопухолевых препаратах с момента его появления в 1957 году и играет важную роль в лечении рака толстой кишки. Он также используется у пациентов с другими злокачественными новообразованиями, такими как рак груди, головы и шеи [37]. Метаболизм нуклеозидов и их включение в РНК и ДНК приводит к различной токсичности и последующему повреждению тканей [38]. Были предложены различные механизмы токсического действия антиметаболитного препарата 5-FU, такие как нарушение оксидантно-антиоксидантного дисбаланса, повышение уровня цитокинов и активности протеолитических ферментов и, в конечном счете, активация различных механизмов повреждения тканей [39,40]. ].

Противораковые препараты, такие как 5-FU, могут вызывать значительное снижение активности антиоксидантных ферментов, таких как SOD и GPx, а также оказывать вредное воздействие на неферментативные антиоксиданты, такие как сульфгидрильные группы. Эти результаты полностью подтверждают предшествующие исследования, указывающие на то, что 5-терапия ФУ связана с окислительным дисбалансом [41–43]. Данные предыдущих исследований показали, что окислительный стресс ответственен за патогенез 5-индуцированного ФУ повреждения желудочно-кишечного тракта посредством чрезмерного высвобождения свободных радикалов и АФК [44]. Согласно результатам более ранних исследований, патофизиология окислительного стресса обусловлена ​​чрезмерным высвобождением свободных радикалов и повреждением желудочно-кишечного тракта АФК, вызванным 5-ФУ [45–47]. Наши результаты показывают, что 5-FU запускает перекисное окисление липидов и последующее повреждение клеточных мембран, а также вызывает истощение клеточных антиоксидантов SOD и GPx. Эти данные согласуются с предыдущими сообщениями [47–50]. Наиболее известные активности АЛК способствуют ее использованию в качестве возможного терапевтического варианта при заболеваниях, связанных с окислительным стрессом. Кроме того, известно, что ALA обладает противовоспалительными свойствами, которые помогают защитить желудочно-кишечный тракт. В нашем исследовании уровни МДА повышались в желудке, тонком и толстом кишечнике после введения 5-ФУ, в то время как активность СОД и GPx снижалась, и эти изменения смягчались терапией АЛК. Было показано, что ALA обладает исключительными антиоксидантными свойствами в нескольких моделях, не только при язве желудка, но также в тонком и толстом кишечнике, за счет удаления тяжелых металлов, вызывающих повышенный окислительный стресс, и за счет восстановления системы антиоксидантной защиты [51–54]. .

Высокая скорость разрушения общей архитектуры желудка и кишечника является известной важной особенностью гастроинтестинального мукозита, выражающейся главным образом в разрыве и атрофии кишечных ворсинок, потере структуры крипт, дегенерации эпителиальных клеток желудка, повышенном опорожнении бокаловидных клеток и инфильтрация воспалительными клетками [55]. Наиболее заметной их особенностью обычно является ухудшение целостности слизистой оболочки, а также изменение параметров ворсинок и крипт [56,57]. В этом исследовании сообщалось о воздействии АЛК на 5-ФУ-индуцированный желудочно-кишечный мукозит, демонстрируя, что АЛК может обратить вспять вредное воздействие противоопухолевого агента, 5-ФУ, на кишечник, включая окислительное повреждение, нейтрофильное рекрутирование, мастоцитоз, истощение бокаловидных клеток и гистологические и морфометрические изменения. Наши результаты также совместимы с результатами предыдущих исследований [17, 58–60]. Ранее было показано, что АЛК, которую мы используем в нашем протоколе лечения, оказывает защитное действие на ткани желудочно-кишечного тракта как на моделях язвы, так и на моделях колита [59,61,62]. В этом исследовании повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта было структурно улучшено в группах, получавших АЛК.

Это исследование показало, что провоспалительные цитокины IL-1 и TNF- повышены в сыворотке и тканях группы больных мукозитом (желудок, тонкий кишечник или толстый кишечник). Более ранние исследования показали, что введение 5-FU повышает уровни IL-1 и TNF- в плазме, что согласуется с нашими результатами в плазме [63,64]. Однако нам не удалось найти каких-либо ранее опубликованных отчетов, посвященных изучению эффектов этих цитокинов в тканях желудка и кишечника. Таким образом, наши результаты показывают, что эффекты этих цитокинов способствуют структурному повреждению не только за счет их системных эффектов, но и за счет их местного воздействия. Было замечено, что увеличение уровней IL-1 и TNF- у крыс с мукозитом может быть обращено вспять при лечении ALA. Интересно, что в исследованиях, проведенных на сегодняшний день, было показано, что ALA подавляет только продукцию цитокинов плазмы [65,66]. Таким образом, считается, что подавление не только уровней цитокинов в плазме, но и уровней цитокинов в тканях, вероятно, представляет собой ключевой механизм, лежащий в основе защитной активности АЛК против мукозита.

Пять подгрупп семейства ММП кальций-зависимых цинксодержащих ферментов включают коллагеназы, стромелизины, желатиназы, ММП мембранного типа и другие эндопептидазы [67]. Они экспрессируются эпителиальными, мезенхимальными и гемопоэтическими клетками [68]. ММП-1, ММП-2, ММП-8 и ТИМП-1, в частности, доказали в экспериментальных и клинических исследованиях влияние на воспаление [69–71]. Наше исследование показало, что желудочно-кишечный мукозит, вызванный 5-FU, повышает активность протеолитических ферментов MMP-1, MMP-2, MMP-8 и TIMP-1. в сыворотке и тканях. Следовательно, разрушающие белки внеклеточного матрикса, ММП и ТИМП-1 оказывают повреждающее действие на ткани и имеют решающее значение для патофизиологии желудочно-кишечного мукозита.

По сравнению с контрольной группой и группой ALA, 5-обработка ФУ усиливала активацию MMP-1, MMP-2, MMP-8 и TIMP-1 в сыворотке и тканях. в группе Мукозит плюс АЛК. Несколько моделей воспаления использовались для изучения влияния АЛК на уровни экспрессии ММП-1, ММП-2, ММП-8 и ТИМП [72,73]. Противовоспалительное и антиоксидантное действие ALA на моделях воспаления показало, что защитный эффект достигается за счет снижения экспрессии MMP-1, MMP-2 и MMP-8 при одновременном повышении уровня TIMP-1. активности [74,75]. Несколько из 26 признанных MMP были тщательно изучены при воспалительных заболеваниях и раке. ММР -8 и -9 представляют собой ММР коллагеназы, которые экспрессируются фибробластами и инфильтрирующими воспалительными клетками в дополнение к опухолевым клеткам [76].

Хотя некоторые исследования показывают, что активация ТИМП-1 играет защитную роль, ингибируя активацию ММП, в некоторых других исследованиях подчеркивается, что повышенная активация ТИМП-1 приводит к воспалительной реакции за счет увеличения экспрессии провоспалительных цитокинов [77,78]. Усиленная активация TIMP-1 и повышенная продукция провоспалительных цитокинов в нашем исследовании означают, что это явление подтверждено [79].

5. Выводы

Химиотерапевтические препараты, которые часто рекомендуются в качестве терапии первой линии при раке, представляют серьезную проблему из-за их неблагоприятных побочных эффектов. 5-ФУ, который используется для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы, имеет заметный побочный эффект, вызывая желудочно-кишечный мукозит. Таким образом, использование лекарств, которые могут быть предоставлены вместе с химиотерапевтическими препаратами, чтобы избежать или уменьшить эти побочные эффекты, имеет решающее значение, и эта область исследований все еще находится в стадии изучения. Мы считаем, что, используя ALA в наших исследованиях, мы внесли свой вклад в совокупность знаний в этой области. В результате нашего исследования мы обнаружили, что комбинация ALA и 5-FU вызывает благоприятные изменения параметров, участвующих в контроле воспаления, вместе с антиоксидантным балансом. Наши результаты показывают, что включение ALA в терапию 5-FU является потенциальным вариантом для онкологических больных с гастроэнтеритом.

Вклад автора:DC: концептуализация, обработка данных, исследование, методология, ресурсы, написание — подготовка исходного проекта, написание — проверка и редактирование. А.О. ¸S.: Концептуализация, обработка данных, формальный анализ, получение финансирования, исследование, методология, управление проектом, надзор, визуализация, написание — подготовка первоначального проекта, написание — проверка и редактирование. SG: Методология, ресурсы, написание — обзор и редактирование. KT: Концептуализация, исследование, управление проектом, надзор, написание - обзор и редактирование. H. ¸S .: Методология, ресурсы, написание - обзор и редактирование. NG: Концептуализация, методология, написание — обзор и редактирование. SS: концептуализация, обработка данных, формальный анализ, получение финансирования, исследование, методология, администрирование проекта, надзор, визуализация, написание — подготовка исходного проекта, написание — проверка и редактирование. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: Это исследование не получило внешнего финансирования.

Заявление Институционального контрольного совета:Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией, и в нее были внесены более поздние поправки. Протокол исследования на животных был одобрен Местным комитетом по этике экспериментов на животных Ближневосточного университета (№ 2019/01 от 17 января 2019 г. и № 2020/11 от 27 ноября 2020 г.).

Заявление об информированном согласии:Непригодный.

Заявление о доступности данных:Данные, подтверждающие результаты этого исследования, можно получить у соответствующих авторов по обоснованному запросу.

Рекомендации

1. Рошетт, Л.; Vergely, C. Альфа-липоевая кислота — антиоксидант с защитным действием при сердечно-сосудистых заболеваниях. В системной биологии свободных радикалов и антиоксидантов; Лахер, И., изд.; Springer: Берлин/Гейдельберг, Германия, 2014 г.; стр. 1523–1536.

2. Рошетт, Л.; Гибу, С .; Муресан, А .; Vergely, C. Альфа-липоевая кислота: молекулярные механизмы и терапевтический потенциал при диабете. Может. Дж. Физиол. Фармакол. 2015, 93, 1021–1027. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

3. Флора, С.Дж.С. Структурные, химические и биологические аспекты антиоксидантов для стратегий защиты от воздействия металлов и металлоидов. Окислительная Мед. Клетка. Лонгев. 2009, 2, 191–206. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

4. Пакер, Л.; Рой, С .; Сен, CK-липоевая кислота: метаболический антиоксидант и потенциальный окислительно-восстановительный модулятор транскрипции. Достижения в области фармакологии; Сиес, Х., изд.; Academic Press: Кембридж, Массачусетс, США, 1996; Том 38, стр. 79–101.

5. Пакер, Л.; Витт, Э. Х.; Tritschler, HJ Альфа-липоевая кислота как биологический антиоксидант. Свободный Радик. биол. Мед. 1995, 19, 227–250. [Перекрестная ссылка]

6. Пакер, Л.; Кремер, К.; Римбах, Г. Молекулярные аспекты липоевой кислоты в профилактике осложнений диабета. Питание 2001, 17, 888–895. [Перекрестная ссылка]

7. Шай, КП; Моро, РФ; Смит, Э.Дж.; Смит, Арканзас; Хаген, ТМ Альфа-липоевая кислота в качестве пищевой добавки: молекулярные механизмы и терапевтический потенциал. Биохим. Биофиз. Acta 2009, 1790, 1149–1160. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

8. Мунджароен, Дж.; Нимманнит, У .; Каллери, PS; Ван, Л.; Азад, Н .; Липпун, В .; Чанворахоте, П .; Rojanasakul, Y. Реактивные формы кислорода опосредуют активацию каспазы и апоптоз, индуцированный липоевой кислотой, в клетках эпителиального рака легких человека посредством подавления Bcl-2. Дж. Фармакол. Эксп. тер. 2006, 319, 1062–1069. [Перекрестная ссылка]

9. Доцио, Э.; Русчика, М.; Пассафаро, Л.; Дольотти, Г.; Стеффани, Л.; Пагани, А .; Демартини, Г.; Эспости, Д.; Фраскини, Ф .; Magni, P. Природный антиоксидант альфа-липоевая кислота индуцирует P27Kip1-зависимую остановку клеточного цикла и апоптоз в клетках MCF-7 рака молочной железы человека. Евро. Дж. Фармакол. 2010, 641, 29–34. [Перекрестная ссылка]

10. Венцель, У.; Никель, А .; Daniel, H. -Липоевая кислота индуцирует апоптоз в клетках рака толстой кишки человека путем увеличения митохондриального дыхания с сопутствующим образованием O2 -. Апоптоз 2005, 10, 359–368. [Перекрестная ссылка]

11. Цай, X.; Чен, X .; Ван, X .; Сюй, С .; Го, Q .; Чжу, Л.; Чжу, С .; Сюй, Дж. Предзащитное действие липоевой кислоты на повреждения, вызванные H2O2 в клетках IPEC-J2. Мол. Клетка. Биохим. 2013, 378, 73–81. [Перекрестная ссылка]

12. Бустаманте, Дж.; Лодж, Дж. К.; Маркоччи, Л.; Тритчлер, Х.Дж.; Пакер, Л.; Rihn, BH - липоевая кислота в метаболизме и заболеваниях печени. Свободный Радик. биол. Мед. 1998, 24, 1023–1039. [Перекрестная ссылка]

13. Арпаг, Х.; Гюль, М .; Айдемир, Ю.; Атилла, Н.; Йи Гиткан, Б.; Чакир, Т .; Полат, К.; ¸Шехирли, О.; Саян, М. Защитное действие альфа-липоевой кислоты на вызванное метотрексатом окислительное повреждение легких у крыс. Дж. Расследование. Surg. 2018, 31, 107–113. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

14. Чакир Т.; Бастюрк, А .; Полат, К.; Асланер, А .; Дургут, Х .; ¸Шехирли, А.О.; Гюль, М .; Ö Гюнч, А.В.; Гюль, С .; Сабункуоглу, МЗ; и другие. Предотвращает ли альфа-липоевая кислота печень от вызванного метотрексатом окислительного повреждения у крыс? Acta Cir. Бюстгальтеры. 2015, 30, 247–252. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

15. Кермео глу, Ф.; Сайинер, С .; ¸Шехирли, А.О.; Савтекин Г.; Aksoy, U. Терапевтически эффективна липоевая кислота против экспериментально индуцированного острого пульпита у крыс? Ауст. Эндод. J. 2022. [CrossRef] [PubMed]

16. Шехирли, А.; Аксой, У .; Кермеоглу, Ф.; Календер, А .; Савтекин Г.; Озкаялар, Х .; Sayiner, S. Защитный эффект альфа-липоевой кислоты против апикального периодонтита, вызванного повреждением сердца у крыс. Евро. Дж. Устные науки. 2019, 127, 333–339. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

17. Моура, Ф.А.; де Андраде, KQ; душ Сантуш, JCF; Гулар, Липоевая кислота MOF: ее антиоксидантная и противовоспалительная роль и клиническое применение. Курс. Вершина. Мед. хим. 2015, 15, 458–483. [Перекрестная ссылка]

18. Аксой, У.; Савтекин Г.; ¸Шехирли, А.О.; Кермео Глу, Ф.; Календер, А .; Озкаялар, Х .; Сайинер, С .; Орхан, К. Влияние терапии альфа-липоевой кислотой на экспериментально индуцированный апикальный периодонтит: биохимический, гистопатологический и микро-КТ-анализ. Междунар. Эндод. Дж. 2019, 52, 1317–1326. [Перекрестная ссылка]

19. Эль Барки, А.; Хусейн, С .; Мохамед, Т. Мощная антиоксидантная альфа-липоевая кислота. J. Plant Chem. Экофизиол. 2017, 2, id1016.

20. Брей, Ф.; Лаверсанн, М.; Вейдерпасс, Э.; Soerjomataram, I. Постоянно растущее значение рака как основной причины преждевременной смерти во всем мире. Рак 2021, 127, 3029–3030. [Перекрестная ссылка]

21. Эпштейн, Дж. Б.; Тариат, Дж.; Бенсадун, Р.-Дж.; Бараш, А .; Мерфи, BA; Колник, Л.; Попплуэлл, Л.; Магами, Э. Устные осложнения рака и терапии рака. CA Рак J. Clin. 2012, 62, 400–422. [Перекрестная ссылка]

22. Фаучи, А.С.; Каспер, Д.Л.; Лонго, Д.Л.; Браунвальд, Э.; Хаузер, С.Л.; Джеймсон, Внутренняя медицина Дж. Л. Харрисона, 17-е издание. — А. С. Фаучи, Д. Л. Каспер, Д. Лонго, Э. Браунвальд, С. Л. Хаузер, Дж. Л. Джеймсон и Дж. Лоскальцо. Стажер Мед. Дж. 2008, 38, 932. [Перекрестная ссылка]

23. Стрингер, А.М.; Гибсон, Р. Дж.; Боуэн, Дж. М.; Логан, РМ; Йео, ASJ; Киф, DMK Индуцированный химиотерапией мукозит: роль желудочно-кишечной микрофлоры и муцинов в просветной среде. Дж. Поддержка. Онкол. 2007, 5, 259–267.

24. Петерсон, DE; Бенсадун, Р. Дж.; Ройла, Ф. Лечение орального и желудочно-кишечного мукозита: клинические рекомендации ESMO. Анна. Онкол. 2011, 22 (Приложение S6), vi78–vi84. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

25. Чалаби-Дчар, М.; Фенуй, Т .; Махон, К.; Винсент, А .; Катез, Ф.; Марсель, В .; Мертенс, ХК; Саурин, Ж.-К.; Буве, П.; Гиттон, Дж.; и другие. Новый взгляд на старый препарат, 5-фторурацил: неожиданный модификатор РНК с интригующим влиянием на судьбу раковых клеток. НАР Рак 2021, 3, zcab032. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

26. Медейрос, адъютант; Азеведо, ÍM; Лима, штат Мэриленд; Филью, И.А.; Морейра, доктор медицинских наук. Влияние симвастатина на 5-индуцированный фторурацилом желудочно-кишечный мукозит у крыс. Преподобный полковник Брас. Сир. 2018, 45, e1968. [Перекрестная ссылка]

27. Муха П.; Скочинская, А.; Малецка, М .; Хикиш, П.; Budzisz, E. Обзор антиоксидантной и противовоспалительной активности отдельных растительных соединений и их комплексов с ионами металлов. Молекулы 2021, 26, 4886. [CrossRef]

28. Сонис С.Т. Патобиология мукозита. Семин. Онкол. Нурс. 2004, 20, 11–15. [Перекрестная ссылка]

29. Бенито-Мигель, М.; Бланко, доктор медицины; Гомес, К. Оценка последовательного сочетания наночастиц 5-хитозана, нагруженного фторурацилом, и ALA-фотодинамической терапии на клеточной линии HeLa. Фотодиагностика Фотодин. тер. 2015, 12, 466–475. [Перекрестная ссылка]

30. Дорсам, Б.; Гедер, А .; Зайверт, Н.; Каина, Б .; Фахрер, ​​Дж. Липоевая кислота индуцирует P53-независимую гибель клеток в клетках колоректального рака и усиливает цитотоксичность 5-фторурацила. Арка Токсикол. 2015, 89, 1829–1846. [Перекрестная ссылка]

31. Шэхирли, О.; ¸Сенер, Э.; Четинель, С.; Юксель, М .; Гедик, Н .; ¸Sener, G. -Липоевая кислота защищает от ишемии-реперфузии почек у крыс. клин. Эксп. Фармакол. Физиол. 2008, 35, 249–255. [Перекрестная ссылка]

32. Шэхирли, О.; Татлиде, Э .; Юксель, М .; Эрзик, К.; Четинель, С .; Йеген, Б.Ч.; ¸Sener, G. Антиоксидантный эффект альфа-липоевой кислоты против вызванной этанолом эрозии слизистой оболочки желудка у крыс. Фармакология 2008, 81, 173–180. [Перекрестная ссылка]

33. Ким, Ш.Х.; Чун, Х.Дж.; Чой, ХС; Ким, Э.С.; Кеум, Б.; Сео, ЮС; Джин, Ю.Т.; Ли, ХС; Эм, СХ; Ким, CD. Урсодезоксихолевая кислота ослабляет 5-индуцированный фторурацилом мукозит на модели крыс. Онкол. лат. 2018, 16, 2585–2590. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

34. Омран, А.Р. Эпидемиологический переход: теория эпидемиологии изменения населения. Милбэнк К. 2005, 83, 731–757. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

35. Герстен О.; Wilmoth, JR Переходный период рака в Японии с 1951 года. Demogr. Рез. 2002, 7, 271–306. [Перекрестная ссылка]

36. Гилман, А. Начальные клинические испытания азотного иприта. Являюсь. Дж. Сур. 1963, 105, 574–578. [Перекрестная ссылка]

37. Грем, Дж. Л. 5-Фторурацил: сорок с лишним лет, а срок еще не истек. Обзор его доклинической и клинической разработки. расследование Н. Наркотики 2000, 18, 299–313. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

38. Нордхуис, П.; Холверда, У .; ван дер Уилт, CL; ван Грёнинген, CJ; Смид, К.; Мейер, С.; Пинедо, Х.М.; Peters, GJ 5-Включение фторурацила в РНК и ДНК в связи с ингибированием тимидилатсинтазы колоректального рака человека. Анна. Онкол. 2004, 15, 1025–1032. [Перекрестная ссылка]

39. Вятт, доктор медицины; Wilson, DM Участие репарации ДНК в ответе на 5-фторурацил. Клетка. Мол. Жизнь наук. 2009, 66, 788–799. [Перекрестная ссылка]

40. Кэрнс, РА; Харрис, И.С.; Мак, Т.В. Регуляция метаболизма раковых клеток. Нац. Преподобный Рак 2011, 11, 85–95. [Перекрестная ссылка]

41. Панис, К.; Эррера, ACSA; Викторино, виджей; Кампос, ФК; Фрейтас, Л.Ф.; де Росси, Т .; Колорадо Симао, AN; Чеккини, Алабама; Чеккини, Р. Окислительный стресс и гематологические профили пациентов с распространенным раком молочной железы, подвергшихся химиотерапии паклитакселом или доксорубицином. Рак молочной железы Res. Обращаться. 2012, 133, 89–97. [Перекрестная ссылка]

42. Конклин, К.А. Свободные радикалы: плюсы и минусы антиоксидантной химиотерапии рака и антиоксидантов. Дж. Нутр. 2004, 134, 3201С–3204С. [Перекрестная ссылка]

43. Гесс, Дж. А.; Khasawneh, MK Метаболизм рака и окислительный стресс: понимание канцерогенеза и химиотерапии с помощью недигидрофолатредуктазных эффектов метотрексата. Клиника ББА. 2015, 3, 152–161. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

44. Ян, ХХ; Ли, HL; Чжан, Ю. Т.; Ву, С.Ю.; Лу, HL; Ю, ХL; Мэн, ФГ; Солнце, Дж. Х.; Гонг, Л.К. Новая рекомбинантная MS-супероксиддисмутаза облегчает 5-индуцированный фторурацилом кишечный мукозит у мышей. Акта Фармакол. Грех. 2020, 41, 348–357. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

45. Надханан, Р.Р.; Абимослех, С.М.; Вс, ЮВ; Шерер, Массачусетс; Ховарт, GS; Xian, CJ Пищевые добавки с маслом эму подавляют 5-воспаление, вызванное химиотерапией фторурацилом, образование остеокластов и потерю костной массы. Являюсь. Дж. Физиол. Эндокринол. Метаб. 2012, 302, E1440–E1449. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

46. ​​Рапа, С.Ф.; Мальокка, Г.; Пепе, Г.; Амодио, Г.; Авторе, Г.; Кампилья, П.; Марзокко, С. Защитное действие граната на окислительный стресс и воспалительную реакцию, индуцированную 5-фторурацилом в кератиноцитах человека. Антиоксиданты 2021, 10, 203. [CrossRef]

47. Рашид С.; Али, Н .; Нафис, С .; Хасан, СК; Султана, С. Уменьшение почечной токсичности, вызванной 5-фторурацилом, с помощью хризина путем воздействия на окислительный стресс и апоптоз у крыс Wistar. Пищевая хим. Токсикол. 2014, 66, 185–193. [Перекрестная ссылка]

48. Аль-Хенхена, Н.; Халифа, Сэм; Ин, РПЮ; Хассандарвиш П.; Рухоллахи, Э.; Аль-Ваджих, Н.С.; Али, ХМ; Абдулла, Массачусетс; El-Seedi, HR Химиопрофилактическое действие экстракта листьев Strobilanthes Crispus на очаги аберрантных крипт, вызванных азоксиметаном, в толстой кишке крысы. науч. 2015, 5, среп13312. [Перекрестная ссылка]

49. Кютюк, С.Г.; Назиро Глу, М. Селен уменьшает вызванную доцетакселом гибель клеток, окислительный стресс и воспаление в ларинготрахеальном эпителии мыши. биол. Трейс Элем. Рез. 2020, 196, 184–194. [Перекрестная ссылка]

50. Ма, З.; Сюй, Л.; Лю, Д.; Чжан, X .; Ди, С .; Ли, В .; Чжан, Дж.; Райтер, Р.Дж.; Хан, Дж.; Ли, Х .; и другие. Использование мелатонина для облегчения побочных эффектов химиотерапии: потенциально хороший партнер для лечения рака при старении. Оксид. Мед. Клетка. Лонгев. 2020, 2020, 1–20. [Перекрестная ссылка]

51. Бхаттачарья, А.; Чаттопадхьяй, Р .; Митра, С .; Кроу С.Э. Окислительный стресс: существенный фактор в патогенезе заболеваний слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Физиол. 2014, 94, 329–354. [Перекрестная ссылка]

52. Каплан, К.А.; Одабасоглу, Ф.; Халици, З .; Халичи, М.; Кадирчи, Э.; Аталай, Ф .; Айдын, О .; Чакир, А. Альфа-липоевая кислота защищает от вызванной индометацином окислительной токсичности желудка путем модуляции антиоксидантной системы. Дж. Пищевая наука. 2012, 77, H224–H230. [Перекрестная ссылка]

53. Пехота-Поланчик, А.; Зеленская, М.; Пекельный, Д.; Fichna, J. Влияние липоевой кислоты на антиоксидантные ферменты, регулируемые кавеолином -1-, в мышиной модели острого язвенного колита. Биомед. Фармацевт. 2016, 84, 470–475. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

54. Парк, Швейцария; Юн, отдел кадров; Ли, Дж.; Ли, К.-У.; Парк, Дж.-Ю.; Кох, Э.-Х.; Ким, Х.-С. Улучшенная эффективность подавления аппетита частицами липоевой кислоты, полученными методом наноизмельчения. Наркотик Дев. Инд. Фарм. 2009, 35, 1305–1311. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

55. Вэй, Л.; Ван, Дж.; Ян, Л .; Шуи, С .; Ван, Л.; Чжэн, В .; Лю, С .; Лю, К.; Чжэн, Л. Сульфорафан ослабляет 5-индуцированное фторурацилом повреждение кишечника у мышей. Дж. Функц. Foods 2020, 69, 103965. [CrossRef]

56. Иномата, А.; Хории, И.; Судзуки, К. 5-Индуцированная фторурацилом кишечная токсичность: что определяет серьезность повреждения эпителия кишечных крипт мышей? Токсикол. лат. 2002, 133, 231–240. [Перекрестная ссылка]

57. Коренага, Д.; Хонда, М .; Ясуда, М .; Инуцука, С .; Нозоэ, Т .; Таширо, Х. Повышенная кишечная проницаемость коррелирует с желудочно-кишечной токсичностью среди составов аналога фторурацила тегафура у крыс. Евро. Surg. Рез. 2002, 34, 351–356. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

58. Фан, П.; Тан, Ю .; Джин, К .; Лин, К.; Ся, С .; Хан, Б.; Чжан, Ф .; Ву, Л.; Ma, X. Дополнительная липоевая кислота облегчает диарею после отлучения от груди путем снижения проницаемости кишечника у крыс. Дж. Аним. Физиол. Аним. Нутр. 2017, 101, 136–146. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

59. Колгази М.; Яхович, Н .; Юксель, М .; Эркан, Ф .; Аликан, И. -Липоевая кислота модулирует воспаление кишечника, вызванное тринитробензолсульфоновой кислотой у крыс. Дж. Гастроэнтерол. Гепатол. 2007, 22, 1859–1865. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

60. Триведи, ПП; Йена, Великобритания Роль -липоевой кислоты в язвенном колите, вызванном декстрансульфатом натрия, у мышей: исследования воспаления, окислительного стресса, повреждения ДНК и фиброза. Пищевая хим. Токсикол. 2013, 59, 339–355. [Перекрестная ссылка]

61. Хассан, А.; Ибрагим, А .; Мбоджи, К.; Коффье, М .; Циглер, Ф .; Бунур, Ф .; Шардиньи, Дж. М.; Скиба, М.; Савойя, Г.; Дешелотт, П.; и другие. Формула, богатая -линоленовой кислотой, снижает окислительный стресс и воспаление, регулируя NF-KB у крыс с индуцированным TNBS колитом. Дж. Нутр. 2010, 140, 1714–1721. [Перекрестная ссылка]

62. Гомаа, АМС; Абд Эль-Мотталеб, Северная Америка; Aamer, HA Антиоксидантная и противовоспалительная активность альфа-липоевой кислоты защищает от индометацин-индуцированной язвы желудка у крыс. Биомед. Фармацевт. 2018, 101, 188–194. [Перекрестная ссылка]

63. Курра, М.; Мартинс, МАТ; Лаусен, И.С.; Пелличиоли, ACA; Сант-Ана Филью, М.; Павеси, VCS; Каррард, ВК; Мартинс, доктор медицинских наук. Влияние ромашки для местного применения на иммуногистохимические уровни IL-1 и TNF- при 5-индуцированном фторурацилом оральном мукозите у хомяков. Рак Чемотер. Фармакол. 2013, 71, 293–299. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

64. Акюз, К.; Ясар, Н.Ф.; Узун, О .; Пекер, К.Д.; Сунамак, О .; Думан, М .; Шехирли, АО; Йол, С. Влияние мелатонина на заживление толстокишечного анастомоза после химиотерапии у крыс. Сингапур. Мед. Дж. 2018, 59, 545–549. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

65. Шэхирли, О.; Тозан, А .; Омуртаг, ГЗ; Цетинель, С.; Контюк, Г.; Гедик, Н .; ¸Sener, G. Защитный эффект ресвератрола от окислительного стресса, вызванного нафталином, у мышей. Экотоксикол. Окружающая среда. Саф. 2008, 71, 301–308. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

66. Шэхирли, А.Э.; Татлиде, Э .; Юксель, М .; Четинель, С.; Эрзик, К.; Йеген, Б.; ¸Sener, G. Защитные эффекты альфа-липоевой кислоты против окислительного повреждения при колите, вызванном TNBS. Эрджиес Мед. Дж. 2009, 31, 15–26.

67. Питтайапруек, П.; Мифансан, Дж.; Прапапан, О .; Комине, М.; Оцуки, М. Роль матриксных металлопротеиназ в фотостарении и фотоканцерогенезе. Междунар. Дж. Мол. науч. 2016, 17, 868. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

68. Элисон, МР; Лим, С.; Хоутон, Дж. М. Клетки костного мозга и эпителиальные опухоли: больше, чем просто воспалительные отношения. Курс. мнение Онкол. 2009, 21, 77–82. [Перекрестная ссылка]

69. Чен, В.; Джин, М .; Ян, Ф .; Чжу, Дж.; Сяо, В.; Чжан, Л. Матриксные металлопротеиназы: воспалительные регуляторы поведения клеток при формировании и ремоделировании сосудов. Медиат. Воспаление. 2013, 2013, 928315. [Перекрестная ссылка]

70. Пайва, КБС; Granjeiro, JM Ремоделирование и развитие костной ткани: фокус на функциях матричных металлопротеиназ. Арка Биохим. Биофиз. 2014, 561, 74–87. [Перекрестная ссылка]

71. Ниссинен, Л.; Кахари, В.-М. Матриксные металлопротеиназы при воспалении. Биохим. Биофиз. Acta Gen. Subj. 2014, 1840, 2571–2580. [Перекрестная ссылка]

72. Кавдар З.; Озбал, С .; Челик, А .; Эргур, БУ; Гюнели, Э .; Урал, К .; Камсари, Т .; Гунер, Г.А. Влияние альфа-липоевой кислоты на активность MMP-2 и MMP-9 в модели ишемии почек и реперфузии у крыс. Биотех. гистохим. 2014, 89, 304–314. [Перекрестная ссылка]

73. Калкан, Т.; Бинтепе, К.; Юрекли, И.; Эрсой, Н .; Багрияник, Г.А.; Рил, Б. Альфа-липоевая кислота ингибирует окислительный стресс и повышающую регуляцию MMPS в трансплантатах подкожной вены человека. Атеросклероз 2020, 315, e249. [Перекрестная ссылка]

74. Шарма, А.; Кумар, Д.; Мур, Р. М.; Дешмух, А .; Мерсер, БМ; Мансур, Дж. М.; Мур, Дж. Дж. Гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), критический промежуточный продукт вызванного воспалением ослабления мембраны плода, в первую очередь оказывает ослабляющее действие на хориодецидуальную оболочку, а не на амнион. Плацента 2020, 89, 1–7. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

75. Цзоу, П.С.; Балог, Б.; Пинни, Эй Джей; Захем, Г.; Лозьер, А .; Амин, Массачусетс; Стинсон, Вашингтон; Шиопу, Э.; Ханна, Д .; Фокс, Д.А.; и другие. Липоевая кислота играет роль в склеродермии: информация, полученная из дермальных фибробластов склеродермии. Артрит рез. тер. 2014, 16, 411. [CrossRef] [PubMed]

76. Хершени, Л.; Хритц, И.; Лакатос, Г.; Варга, МЗ; Tulassay, Z. Поведение матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов при колоректальном раке. Междунар. Дж. Мол. науч. 2012, 13, 13240–13263. [Перекрестная ссылка]

77. Песня, Л.; Чжоу, X .; Цзя, HJ; Ду, М.; Чжан, Дж. Л.; Ли, Л. Влияние HGC-MSC из ткани рака желудка человека на пролиферацию клеток, инвазию и эпителиально-мезенхимальный переход в опухолевой ткани мышей с опухолью рака желудка. Азиатский пакет. Дж. Троп. Мед. 2016, 9, 796–800. [Перекрестная ссылка]

78. Рыцарь, BE; Козловский, Н .; Хавелин, Дж.; Кинг, Т .; Крокер, С.Дж.; Янг, Э.Э.; Baumbauer, KM TIMP-1 ослабляет развитие воспалительной боли с помощью MMP-зависимых и рецептор-опосредованных клеточных сигнальных механизмов. Передний. Мол. Неврологи. 2019, 12, 220. [Перекрестная ссылка]

79. Буньо, М.; Витек, Б.; Берета, Дж.; Берета, М.; Эдвардс, доктор медицины; Кордула, Т. Перепрограммирование профилей экспрессии TIMP-1 и TIMP-3 в эндотелиальных клетках микрососудов головного мозга и астроцитах в ответ на провоспалительные цитокины. ФЭБС лат. 1999, 448, 9–14. [Перекрестная ссылка]

【Для получения дополнительной информации:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】