Переосмысление блокады иммунных контрольных точек: «За пределами Т-клеток»
Nov 09, 2023
АБСТРАКТНЫЙ
Клинический успех ингибиторов иммунных контрольных точек подчеркнул центральную роль иммунной системы в борьбе с раком. Ингибиторы иммунных контрольных точек могут активизировать противораковый иммунитет и в настоящее время являются стандартом лечения некоторых злокачественных опухолей. Однако исследования по блокаде иммунных контрольных точек в основном основываются на центральной догме о том, что терапия контрольных точек по своей сути нацелена на Т-клетки, запуская туморицидный потенциал адаптивной иммунной системы. Хотя Т-клетки, несомненно, остаются важной частью истории, все больше данных, рассмотренных в настоящем документе, указывают на то, что большая часть эффективности терапии контрольных точек может быть связана с врожденной иммунной системой. Новые исследования показывают, что антитела, направленные на контрольные точки Т-клеток, такие как белок антипрограммируемой гибели клеток-1 (PD-1) или лиганд запрограммированной смерти-1 (PD-L1), могут влиять на врожденный иммунитет как прямые и косвенные пути, которые в конечном итоге могут определить клиническую эффективность. Однако механизмы и влияние этих действий еще полностью не выяснены, а терапия контрольных точек имеет потенциально полезные и вредные эффекты на врожденный противоопухолевый иммунитет. Дальнейшие исследования роли врожденных подгрупп во время блокады контрольных точек могут иметь решающее значение для разработки комбинированной терапии, помогающей преодолеть резистентность контрольных точек. Потенциал терапии контрольных точек для усиления врожденного противоопухолевого иммунитета представляет собой многообещающую новую область, которая может быть преобразована в инновационную иммунотерапию для пациентов, борющихся с рефрактерными злокачественными новообразованиями.
цистанхе трубчатой – улучшает иммунную систему
ВВЕДЕНИЕ
Исследования рака изменились с открытием того, что опухолеспецифическая дисфункция Т-клеток обратима при блокаде иммунных контрольных точек.1 Антагонистические антитела, нацеленные на белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) и белок запрограммированной гибели клеток{{7 }} (PD-1) или лиганд программируемой смерти-1 (PD-L1) стимулируют противоопухолевый иммунитет и в настоящее время являются одобренными методами лечения многих типов рака, включая метастатическую меланому и немелкоклеточный рак легких. 2 Эти клинические успехи подчеркивают огромный потенциал Т-клеточной иммунотерапии рака; однако мы только начинаем понимать полную молекулярную активность таких агентов. Замечательные достижения этих методов лечения в клинике подняли Т-клетки над всеми другими иммунными линиями в сфере противоопухолевого иммунитета. Таким образом, объем исследований по блокаде иммунных контрольных точек мог быть ограничен «центризмом Т-клеток». Растущее количество данных, рассмотренных ниже, подчеркивает растущее понимание того, что врожденные иммунные клетки опосредуют ключевые аспекты биологической терапии контрольных точек. Несмотря на многочисленные клинические успехи, многие пациенты не реагируют на терапию контрольных точек, а некоторые типы рака почти полностью устойчивы. Лучшее понимание механизмов, с помощью которых действуют современные ингибиторы контрольных точек, позволит клиницистам распространить преимущества этих методов лечения на большее количество пациентов.
цистанхе трубчатой – улучшает иммунную систему
Держим Т-клетки под контролем
PD-1 и его лиганды играют центральную роль в регуляции воспаления и периферической толерантности. У мышей с нулевым уровнем PD-1- спонтанно развивается волчаночный синдром, отчасти из-за неконтролируемой пролиферации аутореактивных Т-клеток.3 PD-1 сдерживает активность Т-клеток при воздействии своих лигандов, PD-L1 и PD-. L2.4 Экспрессия PD-L1 индуцируется в различных типах клеток, включая клетки адаптивного и врожденного иммунитета, мезенхимальные клетки и раковые клетки.4 Напротив, экспрессия PD-L2 ограничена антигенпрезентирующими клетками (APC) и меньшее подмножество типов опухолевых клеток.4 Передача сигналов PD-1/PD-L1 глубоко модулирует секрецию цитокинов Т-клеток, ослабляет передачу сигналов рецептора Т-клеток (TCR) и сокращает взаимодействие синапсов между Т-клетками и APC, что приводит к нарушению противоопухолевых клеток. иммунитет.5 Блокада PD-1/PD-L1 частично устраняет эти негативные эффекты, усиливая пролиферацию Т-клеток, инфильтрацию опухоли и цитотоксичность.4
CTLA-4 — еще один важный коингибирующий рецептор Т-клеток, активность которого повышается в активированных Т-клетках и нативно экспрессируется регуляторными Т-клетками (Treg).6 В покоящихся Т-клетках CTLA-4 хранится в цитозольных эндосомах. 6 После взаимодействия TCR и костимулирующей передачи сигналов через CD28 молекулы CTLA-4 перемещаются на поверхность клетки, где они вытесняют CD28 за его лиганды B7.1 и B7.2, экспрессируемые в APC, сдерживая пролиферацию и активацию Т-клеток. .6 CTLA-4 выполняет неизбыточную иммуносупрессивную роль; Мыши с дефицитом CTLA-4- умирают в возрасте 1 месяца в результате летального лимфопролиферативного заболевания.7 В нескольких моделях блокада CTLA-4 приводит к опосредованному Т-клетками отторжению опухоли.1 Эти результаты стимулировали клинические испытания. которые продемонстрировали эффективность анти-CTLA-4 при множественных видах рака как в виде отдельного агента, так и в сочетании с анти-PD-1.
Рисунок 1. Прямая и непрямая регуляция подгрупп врожденного иммунитета с помощью блокады PD-1. Регуляция клеток врожденного иммунитета посредством блокады PD-1 делится на прямой (левый) и непрямой (правый) пути. При прямом пути блокада PD-1 изменяет фенотипы и функции подгрупп врожденного иммунитета, таких как TAM, DC, MDSC, NK-клетки и ILC2, экспрессирующие PD-1 (слева). При непрямом пути Т-клетки, активированные анти-PD-1, секретируют IFN-y, который, в свою очередь, фенотипически поляризует миелоидные клетки внутри TME (справа). Жирные стрелки указывают на взаимодействие. ДК, дендритные клетки; IFN-y, интерферон-гамма; ILCs, врожденные лимфоидные клетки; MDSC, миелоидные клетки-супрессоры: NK, естественные клетки-киллеры; PD-1, белок 1 запрограммированной гибели клеток; ТАМ – опухолеассоциированные макрофаги; ПЭМ – микроокружение опухоли.
Влияние ингибиторов контрольных точек на клетки врожденного иммунитета
За последние два десятилетия исследования ингибиторов контрольных точек были сосредоточены на Т-клетках как на основной терапевтической мишени; однако недавние исследования выявили значительное влияние ингибиторов контрольных точек на клетки врожденного иммунитета. Блокада контрольных точек оказывает как прямое, так и косвенное влияние на врожденные иммунные линии (рис. 1). Непрямым путем анти-PD-1/PD-L1 или анти-CTLA-4 активизируют Т-клеточный иммунитет, который, в свою очередь, формирует или фенотипически поляризует врожденные иммунные клеточные реакции в микроокружении опухоли (TME). ). При прямом пути клетки врожденного иммунитета являются прямыми мишенями блокады иммунных контрольных точек, поскольку подтипы миелоидных клеток и врожденных лимфоцитов экспрессируют PD-1 и/или PD-L1. Это очень тонкое взаимодействие типов клеток после терапии контрольных точек свидетельствует о важности изучения того, как биология контрольных точек влияет на популяции врожденного иммунитета.
Связанные с опухолью макрофаги и другие миелоидные клетки при блокаде контрольной точки PD-1/PD-L1
Косвенное регулирование
Функция макрофагов регулируется активированными Т-клетками.8 Связанные с Т-клетками цитокины, такие как интерферон-гамма (IFN-), стимулируют макрофаги к увеличению экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), костимулирующих рецепторов и Th1-поляризующих цитокин IL-12.9 Соответственно, Т-клетки, активированные блокадой контрольных точек, резко изменяют фенотипы опухолеассоциированных макрофагов (ТАМ) и моноцитов. Губин и его коллеги использовали секвенирование одноклеточной РНК (scRNA-seq) и массовую цитометрию для оценки транскрипционных и функциональных изменений в инфильтрирующих опухоль миелоидных клетках после лечения блокадой анти-PD-1.10 PD-1. привело к снижению количества ТАМ CD206+ и увеличению количества индуцибельных ТАМ синтазы оксида азота+ (iNOS+).10 Этот кластер INOS+ ТАМ был обогащен генами, участвующими в передаче сигналов IFN-, высокой гликолитической активности и активности NF-κB, что свидетельствует о противоопухолевом потенциале.10 Более того, при нейтрализации IFN реполяризация ТАМ/моноцитов, опосредованная анти-PD-1-, значительно уменьшалась.10 Эти результаты демонстрируют потенциал Т-клеток, активированных контрольными точками, секретировать такие факторы, как IFN. - , которые реконструируют TME в сторону враждебной опухоли среды, богатой iNOS + TAMS, что связано с улучшением результатов во многих моделях опухолей. Таким образом, анти-PD-1 можно добавить к растущему списку методов лечения, направленных на «реполяризацию» ТАМ от фенотипа, допускающего опухоль.
цистанхе трубчатой – улучшает иммунную систему
Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity
【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Прямое регулирование
В миелоидных клетках обнаруживаются обнаруживаемые уровни PD-1.11 Было показано, что ТАМ, экспрессирующие PD-1, способствуют прогрессированию опухоли при некоторых видах рака, включая рак желудка,12 колоректальный рак13 и рак легких.14 Появление PD{ {6}} в миелоидных предшественниках является ранним событием прогрессирования опухоли, поскольку рецептор может индуцироваться воспалительными состояниями. 15 Действительно, макрофаги костномозгового происхождения (BMDM) быстро активируют PD-1 после Toll-подобного рецептора ( TLR)-2 взаимодействие16; соответственно, PD-1 активировался макрофагами в мышиной модели сепсиса.17 Передача сигналов после PD-1 в макрофагах является спорной и может зависеть от контекста. PD-1-нулевые BMDM экспрессируют больше IL-6 и CCL2 (MCP-1) через 4 часа после стимуляции TLR2, что указывает на противовоспалительную роль PD-1.16 Напротив, данные in vivo обнаружили противоположный эффект. У мышей с септической PD-1-null наблюдаются сниженные уровни перитонеального CCL2, фактора некроза опухоли-альфа (TNF-) и IL-1, наблюдение, которое было отменено при истощении перитонеальных макрофагов.17 Эти данные in vivo предполагают, что экспрессия PD-1 на макрофагах усиливает системное воспаление. Несмотря на отсутствие четкого сигнального пути после PD-1 в макрофагах, существует четкая связь между TAM-экспрессируемым PD-1 и воспалением, связанным с раком. На моделях рака синергические противоопухолевые эффекты были обнаружены при сочетании блокады PD-1/PD-L1 и нейтрализации либо IL-618, либо IL-1, 19 что указывает на то, что воздействие на воспалительный TME может усиливать эффективность блокады PD-1. Этот эффект, вероятно, связан с PD-1, экспрессируемым макрофагами, поскольку авторы обнаружили, что агонизм PD-1 подавлял выработку IL-6 ТАМ, несущими PD-1-, тогда как анти-PD -L1 усиливает выработку IL-6.18 Таким образом, для максимизации пользы от блокады контрольных точек может потребоваться противовоспалительная терапия. Эти данные предполагают сложную роль внутренней миелоидной передачи сигналов PD-1 и подчеркивают необходимость разграничить механические различия между блокадой PD-1 и делецией PD-1. Новые модельные системы позволили исследовать специфичные для миелоида эффекты блокады контрольных точек. Strauss и соавт. создали модель на мышах, в которой PD-1 выборочно удалялся в миелоидных клетках.15 Авторы использовали этих мышей, чтобы проанализировать относительный вклад передачи сигналов PD-1 в миелоидных и Т-клетках при раке толстой кишки. 11 Интересно, что миелоидно-специфическая делеция PD-1 была столь же эффективна в ограничении роста опухоли, как и глобальная делеция PD-1, и более эффективна, чем селективная абляция PD-1 в Т-клетках.15 Одно предостережение. Эти исследования заключаются в том, что генетические подходы к прерыванию передачи сигналов PD-1/PDL-1 не могут точно моделировать терапевтическую терапию антагонистами. Тем не менее, авторы лечили мышей с нулевым геном активации рекомбинации-2-, у которых отсутствуют Т- и В-клетки, анти-PD-1 и все же наблюдали значительное снижение роста опухоли,15 еще раз подчеркивая решающую важность врожденной иммунной системы. за блокаду КПП.
Участие PD-1 в миелоидных клетках влияет на инфильтрацию, дифференцировку, эффекторную функцию и клеточный метаболизм. Некоторые из этих путей и результатов показаны на рисунке 2. Вовлечение PD-1 смещает активированный метаболизм моноцитов человека в сторону окислительного фосфорилирования. Блокада PD-1/PD-L1 способна спасти гликолиз, который коррелирует с усиленным антителозависимым фагоцитозом.20 Миелоидные клетки с дефицитом PD-1- демонстрируют измененное развитие из общих миелоидных предшественников с уменьшенным накоплением гранулоцитов. /макрофагов-предшественников в костном мозге и повышенное распространение моноцитов Ly6C+ и дендритных клеток (ДК) внутри опухоли.15 Эти данные позволяют предположить, что передача сигналов PD-1 в миелоидных предшественниках может направлять миелопоэз в сторону гранулоцитарной линии, что приводит к увеличению количества иммуносупрессивных гранулоцитарных MDSC. Эти результаты позволяют предположить, что терапия контрольных точек может принести пользу от комбинаций лекарств, которые ограничивают инфильтрацию опухоли миелоидными подгруппами. Что касается эффекторной функции, ТАМ, экспрессирующие PD-1, демонстрируют высокие уровни CD206, аргиназы 1 (ARG1) и IL-10, которые ослабляют противоопухолевые иммунные ответы. 13 Напротив, дефицит PD-1 в TAM сдвигает их фенотип в сторону противоопухолевого профиля с более высокими уровнями TNF, iNOS и MHCII.21 В моделях множественного рака инфильтрация TAM смещена в сторону CD206+, Макрофаги с высоким содержанием ARG122; однако терапия анти-PD-1 обращает эту тенденцию вспять, увеличивая экспрессию iNOS, TNF- и IL-6, что может усиливать противоопухолевый иммунитет.14 Эти данные подтверждают результаты scRNA-seq Губина и др. al и поразительно подчеркивают, что на транскриптомном уровне терапия контрольных точек оказывает сопутствующее, если не большее, влияние на фенотип ТАМ, чем на фенотип Т-клеток. В совокупности эти данные позволяют предположить, что блокада PD-1 перепрограммирует ТАМ в сторону противоопухолевого фенотипа.
цистанхе трубчатой – улучшает иммунную систему
Миелоидно-специфические эффекты блокады PD-L1
Канонически PD-L1 взаимодействует со своим рецептором PD-1 на опухолеспецифичных Т-клетках и ограничивает их противоопухолевую активность. 23 Терапия анти-PD-L1 блокирует это взаимодействие, тем самым активируя пролиферацию Т-клеток и эффекторные функции, такие как секреция IFN-.24 Однако, как и анти-PD-1, блокада PD-L1 также может прямо или косвенно модулировать миелоидные клетки. функция. Было показано, что анти-PD-L1 непрямо реполяризует ТАМ в сторону провоспалительного фенотипа в Т-клеточно-зависимом, IFN- -опосредованном процессе.25 Эти ТАМ, обработанные анти-PD-L1-, демонстрируют пониженную экспрессию. ARG1 и повышенная экспрессия iNOS, MHCII и CD40, что указывает на противоопухолевый фенотип.25 В прямом пути ТАМ могут взаимодействовать с активированными Т-клетками, экспрессирующими PD-L1. Т-клеточный PD-L1 связывает PD-1, экспрессируемый ТАМ, и индуцирует толерогенный фенотип.26 Эти результаты показывают, что анти-PD-L1 может нарушать взаимодействие нескольких осей PD-1 и восстанавливать противоопухолевый потенциал ТАМ. .
Рисунок 2. Прямые и непрямые сигнальные пути после блокады PD-1 в миелоидных клетках. Блокада PD-1 приводит к прямым (левым) и непрямым (справа) результатам передачи сигналов. Прямая блокада PD-1 в миелоидных клетках, экспрессирующих PD-1-, активирует сигнальные пути NF-κB и pSTAT1 и перепрограммирует гликометаболизм (слева). При непрямом пути активированные анти-PD-1 Т-клетки секретируют IFN-y, который запускает сигнальные пути NF-κB и pSTAT1 в миелоидных клетках (справа). Стрелки указывают последующие результаты блокады PD-1. ИФН-, интерферон-гамма; PD-1, белок 1 запрограммированной гибели клеток.
Большая часть исследований по терапии анти-PD-L1 подчеркивает нарушение взаимодействия между PD-L1, экспрессируемым опухолью, и PD, экспрессируемым Т-клетками-1. Однако PD-L1 широко индуцируется на иммунных подгруппах, опухолевых клетках и даже эндотелиальных клетках в ходе IFN- -зависимого процесса.27 Таким образом, как опухоль, так и PD-L1 хозяина тесно вовлечены в блокаду контрольных точек.28 некоторые злокачественные новообразования, такие как рак толстой кишки, иммунные инфильтраты опухолей экспрессируют PD-L1 на значительно более высоких уровнях, чем опухолевые клетки.29 Таким образом, важно изучить роль внешнего опухолевого PD-L1. Действительно, резидентные APC лимфатических узлов, экспрессирующие PD-L1, могут ингибировать активацию Т-клеток и предотвращать привлечение Т-клеток к TME.30 Было показано, что нейтрофилы PD-L1+ нарушают иммунитет Т-клеток при гепатоцеллюлярной карциноме.31 В некоторых моделях экспрессия PD-L1 раковыми клетками необязательна для эффективности анти-PD-L1. 28 30 32 Эффективность блокады PD-L1 сохранялась в модели аденокарциномы толстой кишки с дефицитом PD-L1-.30 Однако эффективность терялась, если костный мозг мышей с нулевым PD-L1-был трансплантировали мышам с опухолями, что указывает на то, что за ответ отвечали гемопоэтические клетки.30 Эффективность снова терялась после истощения клеток CD11b+ PD-L1+, предположительно из-за отсутствия PD-L{{46} }экспрессирующие APC.30 Эти данные подтверждают важную роль миелоидных клеток PD-L1+ в терапии против PD-L1. Другие авторы оспаривают необязательную природу PD-L1, экспрессируемого опухолью, и продемонстрировали, что как опухоль, так и PD-L1, экспрессируемый APC, участвуют в критических, но различных аспектах блокады PD-1/PD-L1.{{62 }} Эти результаты имеют широкое значение для использования PD-L1 в качестве биомаркера эффективности контрольных точек. Пациентам может быть полезна отдельная количественная оценка экспрессии PD-L1 в опухоли и опухолевом иммунном инфильтрате, при этом разные типы рака могут иметь разную биологию. Картина взаимодействия миелоидного PD-L1 еще более усложняется данными in vitro о том, что PD-L1 может иметь собственную внутреннюю передачу сигналов. При взаимодействии PD-L1 может индуцировать пролиферацию, экспрессию костимулирующих молекул, продукцию цитокинов и передачу сигналов mTOR в макрофагах.33 Примечательно, что ТАМ могут экспрессировать как PD-L1, так и его лиганды PD-1 и B7.1 (CD80 ), которые обладают достаточным сродством для взаимодействия в цис.34 Данные, представленные выше, позволяют предположить, что ингибиторы PD-L1 могут оказывать внутреннее воздействие на миелоидные клетки, либо предотвращая прямое участие в транс-взаимодействиях, либо нарушая цис-взаимодействия. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения основного способа миелоидно-специфической эффективности анти-PD-L1. Потенциальные методы включают ингибирование взаимодействия PD-1 с миелоидными клетками, нарушение взаимодействия миелоидного PD-L1 с PD-1 Т-клеток или ингибирование прямой передачи сигналов через миелоидный PD-L1. Независимо от первичной модальности становится все более очевидным, что блокировка PD-L1 может иметь совсем другой результат по сравнению с блокировкой PD-1. Действительно, в модели рака поджелудочной железы комбинация PD-1 и PD-L1 дает синергетический эффект по сравнению с любой терапией по отдельности.35 На основании важной роли PD-1/PD-L1 в миелоидном клеток, вполне вероятно, что успех комбинированной терапии антиPD-L1 и анти-PD-1 зависит как от нарушения иммуносупрессивных перекрестных помех ТАМ-Т-клеток, так и от прямого изменения фенотипа ТАМ в сторону противоопухолевого профиля.
Объединение блокады PD-1/PD-L1 и функции постоянного тока
Косвенное регулирование
Эффективность блокады PD-1 может зависеть от непрямой активации инфильтрирующих опухоль ДК. Т-клетки, активированные анти-PD-1-, секретируют IFN-, что, в свою очередь, запускает резкий транскриптомный сдвиг фенотипа DC, поскольку они экспрессируют механизм презентации антигена, активируя IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 и TLR-4.36 37 CCR7 обеспечивает доставку ДК в дренирующие опухоль лимфатические узлы, где ДК запускают Т-клеточные ответы CD8 и CD4 через MHC класса I и II и костимулирующие молекулы CD80/CD86.36 37 Передача сигналов через CD40 и TLR дополнительно увеличивает выработку IL-12, что активирует Т-клетки CD8 и поляризует примированные Т-клетки CD4 в сторону подмножества Th1, что, в свою очередь, секретируют дополнительный IFN- в петле прямой связи. 36–38 Таким образом, IFN- -стимулированные DC являются высокоэффективными APC, специализирующимися на запуске Т-клеточных ответов in vivo. Недавние исследования показали, что ДК также необходимы для эффективности против PD-1. В модели фибросаркомы регрессия опухоли, опосредованная анти-PD-1-, терялась, когда ДК были истощены или когда IL-12 был нейтрализован.38 Кроме того, мыши с опухолями, у которых ДК экспрессировали условную мутацию в IFN- рецепторы демонстрируют глубокую депрессию продукции IL-12 и теряют чувствительность к контрольным точкам.38 Интересно, что эти DC IL-12+ обогащены неканоническими компонентами сигнального пути NF-κB, такими как CD40, Nfkb2 и Relb. 38 Действительно, инактивация неканонического пути NF-κB также отменяет эффективность контрольных точек.38 Эти наблюдения побудили исследователей комбинировать агонисты CD40 с блокадой PD-1/PD-L1 из-за потенциального синергизма.38 Улучшение Т-клеточного Перекрестные помехи постоянного тока посредством неканонической передачи сигналов NF-κB предлагают убедительную возможность преобразования TME из иммунологически холодного в чувствительный к контрольным точкам.
Прямое регулирование
Хотя непрямая регуляция ДК с помощью анти-PD-1 хорошо известна, доказательства прямой регуляции все еще появляются. У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой39 и раком яичников40 наблюдается повышенное количество ДК, несущих ПД1-, что позволяет предположить, что экспрессия ПД-1 ДК может зависеть от контекста. Новые данные указывают на то, что передача сигналов PD-1 в ДК может ингибировать выживаемость41 и снижать секрецию IL-12 и TNF-, подавляя противоопухолевый потенциал CD8+ Т-клеток.42 PD{{13} } Передача сигналов в ДК также задействует канонический путь NF-κB и подавляет механизм презентации антигена, блокируя поверхностную экспрессию MHCI.40 43 Модели гепатоцеллюлярной карциномы in vivo подтверждают иммуносупрессивную роль PD-1 в ДК. Специфическое удаление PD-1 на внутриопухолевых ДК приводило к усилению праймирования опухолеспецифичных CD8 Т-клеток, которые демонстрировали повышенную экспрессию цитолитических молекул перфорина и гранзима-B.39 Кроме того, ингибирование PD-1 увеличивает ДК. экспрессия костимулирующих молекул CD40, CD80 и CD86,43 что может быть связано с усилением передачи сигналов MAPK.41 Вышеуказанные исследования показывают, что PD-1 регулирует функцию DC как прямо, так и косвенно в воспалительном процессе. ТМЕ. В некоторых моделях эффективность анти-PD-1 косвенно требует компонентов неканонического пути NF-κB, а в других анти-PD-1 напрямую приводит к повышению регуляции таких компонентов, как CD40. Таким образом, многочисленные данные свидетельствуют о том, что комбинация агонистов CD40 и анти-PD-1 является средством улучшения противоопухолевого иммунитета и преодоления резистентности контрольных точек.
цистанхе трубчатой – улучшает иммунную систему
DC-специфические эффекты блокады PD-L1
Терапия против PD-L1 в настоящее время используется для лечения многочисленных типов солидных опухолей; однако механизм действия все еще остается дискуссионным. Одним из ключей к объяснению этого механизма является недавнее наблюдение о том, что экспрессия PD-L1 внутриопухолевым иммунным инфильтратом лучше коррелирует с клиническим ответом на анти-PD-L1, чем экспрессируемый опухолью PD-L1.4444 Интересно, что специфичная для DC транскриптомная сигнатура, рассчитанная по уровни экспрессии XCR1, BATF3, IRF8 и Flt3, стратифицированные анти-PD-L1-, лечили пациентов с почечно-клеточной карциномой и раком легких в долгосрочной и краткосрочной выживаемости, предполагая, что DC-экспрессируемый PD-L1 может быть основной мишенью успешной терапии анти-PD-L1. 45 PD-L1 широко экспрессируется в подгруппах DC, с повышенной экспрессией при воспалении и раке. 45 46 PD-L1, экспрессируемый DC, действует как гомеостатический контроль аутоиммунитета и напрямую сдерживает высокоактивные ответы Т-клеток.47 В двух недавних публикациях исследователи стремились изучить вклад DC в терапию анти-PD-L1 путем условного удаление PD-L1.48 49 В обоих случаях селективное удаление PD-L1 на ДК ограничивало рост опухоли так же эффективно, как и у мышей с системным нокаутом PD-L1, указывая на то, что ДК, вероятно, имеют решающее значение для восстановления Т-клеточного ответа после антигена. -Имунотерапия PD-L1. 48 49 На ранних этапах времени DC-специфическая делеция PD-L1 приводила к усилению опухолевой инфильтрации эффекторных CD8+ Т-клеток, но не к пролиферации, что указывает на возможное увеличение рекрутирования Т-клеток.48 Эти результаты подчеркивают что пациентов, реагирующих на контрольные точки, лучше всего идентифицировать путем измерения экспрессии DC PD-L1, а не экспрессии опухоли.
Помимо классической оси PD-1/PD-L1, APC-экспрессируемый PD-L1 может также связывать костимулирующую молекулу B7.1 (CD80) в цис-цис-режиме с более высоким сродством, чем канонический костимулирующий рецептор Т-клеток CD28.34. Следовательно, Т-клеточный иммунитет может быть подавлен как осями PD-L1-B7.1, так и осями PD-L1-PD1, либо путем прямого подавления передачи сигналов TCR, либо путем ограничения необходимого костимулирующего сигнала.50 В двух недавних публикациях исследователи пришли к разным выводам. относительно того, усиливает ли блокирование цис-взаимодействия PD-L1 передачу сигналов CD28.45 48 Нарушение взаимодействия PD-L1-B7.1 может фактически ускорить рост опухоли, позволяя вовлечь PD-L1/PD-1; однако это наблюдение сопровождалось значительным увеличением количества внутриопухолевых Т-клеток, что указывает на то, что также могло иметь место усиление прайминга через CD28-B7.1.48 Необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли цис-PD-L1- Связывание B7.1 с DC и то, взаимодействует ли PD-L1, специфичный для DC, с PD-1, экспрессируемым другими миелоидными подмножествами, такими как TAM. ДК представляют собой уникально специализированные АПК, которые эффективно запускают наивные Т-клеточные ответы.51 Вышеприведенные данные показывают, что ДК имеют решающее значение для эффективности анти-PD-L1. Таким образом, блокада PD-L1 может предложить таргетный подход к улучшению DC-опосредованного прайминга противоопухолевых Т-клеточных ответов путем как высвобождения B7.1, так и деингибирования последующей активации TCR.
Сложная роль MDSC в блокаде PD-1/PD-L1
MDSC представляют собой гетерогенную группу относительно незрелых миелоидных клеток, которые могут играть иммуносупрессивную роль при множественных видах рака.52 53 Эффекты блокады PD-1/PD-L1 на MDSC многогранны и представляют собой обоюдоострую проблему. меч, потому что они могут одновременно индуцировать противоопухолевый иммунитет и способствовать толерантности.
Косвенное регулирование
Хотя терапия анти-PD-1/PD-L1 показала потенциал индуцирования противоопухолевой миелоидной активности, она также может иметь сложные протуморогенные последствия, такие как рекрутирование иммуносупрессивных MDSC.54 Циркулирующие MDSC связаны с плохой выживаемостью у пациентов с меланомой. которые получили контрольную терапию.53 Частота инфильтрирующих опухоль MDSC значительно повышена в биоптатах метастатической меланомы, полученных от пациентов, получающих терапию анти-PD-1. 55 Этот рекрутинг может управляться анти-PD-1-активированными Т-клетками, секретирующими IFN-, который частично запускает присущую опухоли воспалительную сому NLRP3.54 Активность NLRP3 управляет CXCL5-опосредованным рекрутированием гранулоцитарных MDSC.54 Таким образом, терапия анти-PD-1 может привести к устойчивости к анти-PD-1 по явной отрицательной обратной связи. В дополнение к IFN-, CD8+ Т-клетки, активированные контрольными точками, секретируют больше TNF-, оба из которых приводят к опухолевой продукции CSF1. CSF1, в свою очередь, индуцирует дифференцировку и выживаемость протуморогенных TAM и MDSC, тем самым увеличивая устойчивость контрольных точек.56 На основании этих данных одной четкой стратегией повышения эффективности контрольных точек является ограничение инфильтрации MDSC. Действительно, в моделях рака поджелудочной железы, рака толстой кишки и рака молочной железы блокада CXCR2 подавляет рекрутирование MDSC, запуская противоопухолевый иммунитет, увеличивая количество Т-клеток и повышая чувствительность опухолей к терапии антиPD-1. 57 Вышеупомянутые исследования ясно демонстрируют, что блокада контрольных точек PD-1/PD-L1 может косвенно стимулировать сопротивление контрольных точек за счет расширения и рекрутирования MDSC. Лечение множественных солидных опухолей может выиграть от сочетания терапии контрольных точек с таргетными стратегиями ограничения хемотаксиса MDSC.
Прямое регулирование
MDSC могут экспрессировать как PD-1, так и PD-L1, что может привести к отмене иммуносупрессии, связанной с MDSC, при воздействии блокады контрольных точек.58–60 Как и в других миелоидных линиях, MDSC экспрессируют PD-1 и PD-L1 индуцируется в условиях воспаления.58 Активированные Т-клетки могут способствовать экспрессии PD-L1 в MDSC через ось IFN--IFNGR1-STAT1-IRF1.59 MDSC с высокой экспрессией PD-1/PD-L1. демонстрируют высокие темпы пролиферации, что приводит к их устойчивому распространению в TME многих видов рака.58 Совместная экспрессия PD-1 и PD-L1 MDSC предполагает, что как анти-PD-1, так и антиPD-L1 должны быть оценены на предмет их потенциала ремоделирования MDSC. Действительно, в модели множественной миеломы совместная терапия анти-PD-1 и анти-PD-L1 предотвращала развитие рака, опосредованное MDSC, в большей степени, чем каждый из них по отдельности.60 В отличие от таких видов рака, как меланома, и плоскоклеточный рак шеи (HNSCC) демонстрирует снижение гранулоцитарной инфильтрации MDSC после блокады PD-1/PD-L1.61 Неясно, включает ли эта модель различные механизмы рекрутирования MDSC или прямая блокада PD{{40 }} ингибирует пролиферацию MDSC. Было показано, что антагонизм PD-L1 в MDSC снижает иммуносупрессивную поляризацию Т-клеток. В экспериментах по совместному культивированию обработка MDSC антиPD-L1 приводила к увеличению скорости пролиферации Т-клеток и продукции IFN, что может быть результатом снижения продукции IL6 и IL10.62 63 Исследования, обсуждавшиеся выше, подчеркивают нюансы и сложность Эффекты терапии контрольных точек на MDSC. Блокада PD-1/PD-L1 может улучшить результаты за счет прямого устранения иммуносупрессии, связанной с MDSC, одновременно стимулируя резистентность контрольных точек за счет рекрутирования MDSC.
Врожденные лимфоциты и блокада PD-1/PD-L1
Недавние исследования выявили врожденные лимфоциты как новые мишени для ингибиторов контрольных точек.64 65 Врожденные лимфоциты делятся на две большие ветви: естественные клетки-киллеры (NK) и врожденные лимфоидные клетки (ILC). ILC далее подразделяются на ILC1, ILC2, ILC3 и клетки-индукторы лимфоидной ткани (LTi).66 NK-клетки функционально отражают CD8+ Т-клетки, поскольку они проявляют противоопухолевую цитотоксическую активность. Для сравнения, подмножества ILC представляют собой резидентные в тканях популяции с ролями, аналогичными подпопуляциям CD4+ Т-хелперов (Th) клеток. ILC1 продуцируют IFN- для контроля внутриклеточных патогенов, ILC2 продуцируют IL-4, IL-5 и IL-13 для борьбы с паразитами, а ILC3 секретируют IL-17 и IL{{16 }} для защиты от внеклеточных бактерий и грибков.67 Клетки LTi имеют решающее значение для формирования вторичных лимфоидных тканей.67
NK-клетки
Солидные опухоли, такие как почечно-клеточная карцинома, могут быть сильно инфильтрированы NK-клетками.66 Эти врожденные лимфоциты регулируются конститутивно экспрессируемыми активирующими и ингибирующими рецепторами, которые распознают стресс-индуцированные лиганды и различные консервативные мотивы на молекулах класса I и неканонических молекулах MHC. .68 Имеются противоречивые сообщения о том, экспрессируют ли NK-клетки значительные уровни PD-1. Некоторые группы предполагают, что ни мышиные, ни человеческие NK-клетки не экспрессируют PD-1;69 однако другие группы сообщили о том, что PD-1-экспрессирует NK-клетки при нескольких типах рака.70 Вполне вероятно, что PD-1 экспрессируется NK-клетками при определенных воспалительных состояниях. Образованные опухолью NK-клетки активируют PD-1, который при взаимодействии с PD-L1 ослабляет противоопухолевый иммунитет, опосредованный NK-клетками. 71 Новые данные свидетельствуют о том, что блокада PD-1/PD-L1 увеличивает как рекрутирование NK-клеток, так и цитотоксичность в отношении множественных клеток миеломы.64 Кроме того, терапия анти-PD-1 способна запускать активацию NK-клеток и выработку ИФН-. 72 Еще больше усложняет ситуацию то, что NK-клетки могут экспрессировать PD-L1, который индуцирует усиленную противоопухолевую функциональность при агонии.73 Исследования in vivo показывают, что использование антиPD-L1 не только блокирует негативное взаимодействие PD-1 с NK-клетками, но и активирует NK-клетки PD-L1+, что приводит к усилению отторжения опухоли.73 Хотя NK-клетки, вероятно, представляют собой дополнительную мишень для блокады PD-1/PD-L1, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли NK-клетки специфическая блокада PD-1/PD-L1 клинически значима при солидных опухолях и существует ли физиологическая роль передачи сигналов PD-L1 в этих врожденных иммунных клетках.
Врожденные лимфоидные клетки
Ингибиторы контрольных точек также способны изменять реакцию ILC при патологических состояниях, таких как рак.74 Хотя высокая экспрессия PD-1 на предшественниках ILC теряется при дифференцировке, уровни PD-1 могут повышаться в ответ на тканеспецифические воздействия. подсказки. PD-1 активируется в тканерезидентных ILC2 в контексте воспаления легких.75 Истощение эффекторных ILC2 с высоким содержанием PD1 снижает воспаление во время гриппа и воздействия аллергена.75 Экспрессия PD1 на ILCs также важна для противоопухолевого иммунитета. Инфильтрирующие опухоль ILC2 (TILC2) позволяют прогнозировать долгосрочную выживаемость у пациентов с раком поджелудочной железы.76 TILC2 экспрессируют значительные уровни PD-1, а плотность TILC2 увеличивается после терапии анти-PD-1. 76 В ортотопической модели рака поджелудочной железы TILC2, адоптивно перенесенные в хозяев с дефицитом ILC2-, были частично ответственны за снижение опухолевой нагрузки после терапии анти-PD-1.76 В дополнение к ILC2, ILC3 также зависит от терапии контрольных точек. ILC3 экспрессируют PD-1 в первичных и метастатических опухолях,65 а ось PD-1/PD-L1 в ILC3 регулирует секрецию цитокинов и иммунную толерантность.77 Хотя исследования роли ILC во время терапии контрольных точек представляют собой многообещающую новую область иммунотерапии рака.
Влияние блокады CTLA-4 на клетки врожденного иммунитета
Хотя экспрессия CTLA-4 в значительной степени ограничена линиями Т-клеток и некоторыми видами рака, существует множество косвенных эффектов терапии анти-CTLA-4 на подгруппы врожденного иммунитета. Блокада анти-CTLA-4 снижает количество инфильтрирующих опухоль MDSC и протуморогенных TAM в спонтанной модели HNSCC.78 Кроме того, у пациентов с поздней стадией меланомы, получающих анти-CTLA-4, наблюдается снижение количества внутриопухолевых MDSC. с изменением их толерогенных профилей.79 Как упоминалось ранее, Губин и др. продемонстрировали способность блокады контрольных точек, включая терапию анти-CTLA-4, изменять форму миелоидного компартмента.10 Терапия анти-CTLA-4 косвенно поляризует ТАМ в IFN- --зависимом процессе в сторону противоопухолевого фенотипа, характеризующегося повышенной экспрессией генов, связанных с NF-κB.10 Следует отметить, что недавняя публикация продемонстрировала, что эффективность человеческого анти-CTLA{{ 20}} частично было связано с Fc-частью антитела и ее сродством к Fc-рецепторам, таким как CD32a, экспрессируемым несколькими врожденными субпопуляциями.80 Лечение анти-CTLA-4 приводило к истощению CTLA{{26} } экспрессируя Treg, подчеркивая дополнительную роль врожденных подмножеств, ответственных за антителозависимую клеточную цитотоксичность во время блокады контрольных точек.80 Однако эти эффекты могут сильно зависеть от класса IgG антитела, нацеленного на CTLA-4. Имеются более ограниченные доказательства прямого взаимодействия CTLA-4 с линиями врожденного иммунитета. Подгруппы NK-клеток, инфильтрирующих опухоль, экспрессируют CTLA-4 и CD28, и было обнаружено, что блокада CTLA-4 ингибирует высвобождение IFN NK-клетками при совместном культивировании со зрелыми DC.81 Таким образом, как и анти-PD1/ Терапия PD-L1, анти-CTLA-4 терапия способна вызывать глобальные сдвиги в инфильтрирующих опухоль субпопуляциях врожденного иммунитета. Сообщения об экспрессии CTLA-4 и CD28 в инфильтрирующих опухоль NK-клетках позволяют предположить, что необходимы дальнейшие усилия для оценки того, были ли специфичные для NK-клеток эффекты блокады анти-CTLA-4 ошибочно приписаны Т-клеткам. .
растение цистанхе, повышающее иммунную систему
Новые ингибиторы контрольных точек и их влияние на клетки врожденного иммунитета
Клинический успех терапии контрольных точек, нацеленной на PD-1/PD-L1 и CTLA-4, стимулировал интенсивный интерес к выявлению дополнительных коингибирующих и костимулирующих рецепторов в качестве потенциальных терапевтических мишеней. После PD-1 и CTLA-4 ген активации лимфоцитов 3 (LAG3) был третьим ингибирующим рецептором, на который воздействовали клинически.82 В лимфоидных линиях LAG3 высоко экспрессируется в активированных Т-клетках, Treg и NK-клетки.82 В миелоидных подгруппах LAG3 обнаруживается в плазмоцитоидных DC (pDC), которые имеют решающее значение для усиления противовирусного ответа,83 и в TAM при некоторых онкологических заболеваниях, таких как B-клеточная лимфома.84 Интересно, что LAG{{ 17}}нулевые мыши имеют увеличенное количество макрофагов, гранулоцитов и pDC; таким образом, рецептор может играть роль в регуляции гемопоэза.83 Популяция Treg, коэкспрессирующая LAG3 и молекулу, содержащую Т-клеточный иммуноглобулин и муциновый домен-3 (TIM3), подавляет провоспалительную активацию макрофагов,85 предполагая что блокада LAG3 может синергизировать с непрямыми эффектами терапии анти-PD-1/PD-L1 и/или анти-CTLA-4, которые сдвигают фенотип ТАМ в сторону противоопухолевого состояния. Несмотря на известную иммуносупрессивную роль LAG3 в Т-клетках, исследования регуляции миелоидных подмножеств с помощью LAG3 все еще ограничены.
Как и LAG3, Т-клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM (TIGIT) представляет собой коингибирующий рецептор, экспрессируемый преимущественно в Т-клетках и NK-клетках. TIGIT взаимодействует с множеством нектиноподобных молекул, экспрессируемых в APC и различных видах рака, что приводит к нарушению пролиферации Т- и NK-клеток и продукции IFN.86 Интересно, что MDSC-опосредованное подавление NK-клеток может быть частично TIGIT-зависимым. поскольку антитело против TIGIT было способно обратить вспять дисфункцию NK-клеток в экспериментах по совместному культивированию MDSC.87 Механизм, лежащий в основе этого открытия, может включать снижение экспрессии Arg1 в MDSC, как сообщалось в контексте Т-клеток.88 Как и в случае с PD{{16 }} Нулевые мыши, TIGIT-нулевые мыши снижают рост опухоли в различных моделях рака,89 а NK-клетки, выделенные от этих мышей, демонстрируют усиленную секрецию IFN-y при активации клетками-мишенями.90 Необходимы дальнейшие исследования для оценки косвенных эффектов антигена. - Блокада TIGIT миелоидных подмножеств. В отличие от TIGIT и LAG3, TIM3 широко экспрессируется и напрямую регулирует как врожденные, так и адаптивные подгруппы иммунитета.91 В частности, TIM3 обнаруживается в Т-клетках, NK-клетках, макрофагах, ТАМ, ДК и тучных клетках.91 Агонизм TIM3 снижает передачу воспалительных сигналов в обоих случаях. Адаптивные и врожденные типы клеток и, как таковые, являются привлекательной мишенью для будущей иммунотерапии.92 В Т-клетках блокада TIM3 увеличивает пролиферацию Th1 и продукцию IFN.93 Недавние данные подчеркивают, что цитотоксичность NK-клеток также снижается за счет экспрессии TIM3, что может играют роль в толерантности матери и плода.91 В макрофагах передача сигналов TIM3 ослабляет воспаление и ограничивает фагоцитарную способность.91 Кроме того, блокада TIM3 снижает рекрутирование MDSC и замедляет рост опухоли в модели HNSCC.94 В линии DC TIM3 в первую очередь экспрессируются CD8+ /CD103+ DC, которые специализируются на праймировании CD8+ Т-клеточных ответов посредством перекрестной презентации.91 Результат передачи сигналов TIM3 в DC варьируется и может иметь как иммунодепрессивное и протуморогенное действие. Обработка линии клеток DC липополисахаридом и лигандом TIM3 галектином-9 значительно увеличивала выработку TNF.95 Однако было также показано, что TIM3 ослабляет воспаление, препятствуя вовлечению ДНК-специфических TLR.96 Блокада TIM3 улучшает противоопухолевую реакцию. Перекрестные помехи DC-T-клеток за счет усиления перекрестной презентации CD103+ DC,91 и увеличения DC экспрессии CXCL9, хемоаттрактанта Т-клеток.97 Интересно, что в модели фибросаркомы DC были необходимы для анти-TIM{{61 }}повышенная эффективность химиотерапии. Эти результаты позволяют предположить, что TIM3 может ингибировать активацию DC, презентацию антигена и перекрестные помехи DC в условиях вызванной химиотерапией иммуногенной гибели клеток.96 В совокупности широкая экспрессия TIM3 во врожденных и адаптивных подгруппах и его продемонстрированная роль в перекрестных помехах между двумя , выдвинули на первый план TIM3 как многообещающую иммунотерапевтическую мишень. Появление новых коингибирующих рецепторов потребует тщательной оценки того, какие мишени синергизируют с существующими методами лечения контрольных точек и значительно повышают противоопухолевый иммунитет как в врожденном, так и в адаптивном отделе.
ВЫВОДЫ
Исследования, освещенные в этом обзоре, рисуют сложную картину взаимосвязи между блокадой контрольных точек и врожденным иммунитетом. Миелоидные клетки и врожденные лимфоциты способствуют как эффективности, так и устойчивости контрольных точек посредством как прямых, так и косвенных механизмов. Задача исследователей и врачей состоит в том, чтобы сбалансировать разнообразные, а иногда и противоположные эффекты терапии контрольных точек, чтобы они могли разумно использовать и комбинировать иммунотерапию в борьбе с раком. Смещение фокуса блокады контрольных точек с «центризма Т-клеток» на более целостное представление о сложном и взаимосвязанном ТМЭ может открыть новые возможности для расширения преимуществ блокады контрольных точек для многих пациентов, нуждающихся в терапии, изменяющей прогноз.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1 Лич Д.Р., Краммель М.Ф., Эллисон Дж.П. Повышение противоопухолевого иммунитета за счет блокады CTLA-4. Наука 1996;271:1734–6.
2 Уилки Б.А. Ингибиторы иммунных контрольных точек: стержни современной иммунотерапии. Иммунол Ред. 2019;290:6–23.
3 Нисимура Х., Нос М., Хиай Х. и др. Развитие волчаночноподобных аутоиммунных заболеваний вследствие разрушения гена PD-1, кодирующего иммунорецептор, несущий мотив ITIM. Иммунитет 1999;11:141–51.
4 Хеник Б.С., Хербст Р.С., Голдберг С.Б. Путь PD-1 является терапевтической мишенью для преодоления механизмов иммунного уклонения при раке. Экспертное мнение: Цели 2014; 11: 1–14.
5 Баумейстер С.Х., Фриман Г.Дж., Дрэнофф Г. и др. Коингибирующие пути в иммунотерапии рака. Анну Рев Иммунол 2016;34:539–73.
6 Краммель М.Ф., Эллисон Дж.П. Задействование Ctla-4 ингибирует накопление IL-2 и прогрессирование клеточного цикла при активации покоящихся Т-клеток. J Exp Med 1996;183:2533–40.
7 Тивол Е.А., Борриелло Ф., Швейцер А.Н. и др. Потеря CTLA-4 приводит к массивной лимфопролиферации и смертельному разрушению тканей многих органов, что указывает на критическую негативную регуляторную роль CTLA-4. Иммунитет 1995;3:541–7.
8 Марк Доэрти Т., Доэрти Т.М. Т-клеточная регуляция функции макрофагов. Карр Опин Иммунол 1995;7:400–4.
9 Се С., Макатония С., Трипп С. и др. Развитие Th1 CD4+ Т-клеток посредством IL-12, продуцируемого листериями-индуцированными макрофагами. Наука 1993;260:547–9.
10 Губин М.М., Есаулова Е., Уорд Дж.П. и др. Многомерный анализ описывает ремоделирование миелоидного и лимфоидного компартментов во время успешной терапии рака с использованием иммунных контрольных точек. Ячейка 2018;175:1443.
11 Радд CE. Новый взгляд на иммунотерапию рака: PD-1 на миелоидных клетках занимает центральное место в организации блокады иммунных контрольных точек. Наука Иммунология 2020;5:eaaz8128.
12 Ван Ф., Ли Б., Вэй Ю. и др. Экзосомы опухолевого происхождения индуцируют популяцию макрофагов PD1+ при раке желудка человека, что способствует прогрессированию заболевания. Онкогенез 2018;7:41.
13 Гордон С.Р., Мауте Р.Л., Далкен Б.В. и др. Экспрессия Pd-1 опухолеассоциированными макрофагами ингибирует фагоцитоз и опухолевый иммунитет. Природа 2017;545:495–9.
14 Дхупкар П., Гордон Н., Стюарт Дж. и др. Анти-Pd-1 терапия перенаправляет макрофаги с фенотипа M2 на фенотип M1, вызывая регрессию метастазов в легких. Рак Мед 2018;7:2654–64.
15 Штраус Л., Махмуд М.А.А., Уивер Дж.Д. Направленное удаление PD-1 в миелоидных клетках индуцирует противоопухолевый иммунитет 2020;5.
16 Чен В., Ван Дж., Цзя Л. и др. Ослабление пути запрограммированной гибели клеток -1 увеличивает поляризацию M1 макрофагов, индуцированную зимозаном. Клеточная смерть Dis 2016;7:e2115.
17 Хуан Х, Венет Ф, Ван Юл и др. Экспрессия Pd-1 макрофагами играет патологическую роль в изменении микробного клиренса и врожденной воспалительной реакции на сепсис. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:6303–8.
18 Цукамото Х., Фудзиеда К., Мияшита А. и др. Комбинированная блокада передачи сигналов IL6 и PD-1/PD-L1 отменяет взаимную регуляцию их иммуносупрессивного действия в микроокружении опухоли. Рак Res 2018;78:5011–22.
19 Капланов И., Карми Ю. Блокирование IL-1 обращает вспять иммуносупрессию при раке молочной железы у мышей и действует синергично с анти-PD-1 для отмены опухоли 2019;116:1361–9.
20 Коррай М., Брунс Х., Бётчер М. и др. Ось PD-1/PD-L1 способствует иммунометаболическим дисфункциям моноцитов при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Лейкемия 2017;31:470–8.
21 Яо А., Лю Ф., Чен К. и др. Дефицит программируемой смерти 1 индуцирует поляризацию макрофагов/микроглии к фенотипу M1 после повреждения спинного мозга у мышей. Нейротерапия 2014;11:636–50.
22 Рашидиан М., ЛаФлер М.В., Вершур В.Л. и др. Иммуно-ПЭТ идентифицирует миелоидный компартмент как ключевой фактор, влияющий на исход противоопухолевого ответа при блокаде PD-1 2019;116:16971–80.
23 Лайфорд-Пайк С., Пэн С., Янг Г.Д. и др. Доказательства роли пути PD-1:PD-L1 в иммунной резистентности плоскоклеточного рака головы и шеи, связанного с ВПЧ. Cancer Res 2013;73:1733–41.
24 Туме П.С., Харвью К.Л., Йерли Дж.Х. и др. Блокада Pd-1 вызывает реакцию путем ингибирования адаптивной иммунной резистентности. Природа 2014;515:568–71.
25 Сюн Х., Миттман С., Родригес Р. и др. Лечение анти-PD-L1 приводит к функциональному ремоделированию макрофагального компартмента. Рак Res 2019;79:1493–506.
26 Дискин Б., Адам С., Кассини М.Ф. и др. Взаимодействие Pd-L1 с Т-клетками способствует аутотолерантности и подавлению соседних макрофагов и эффекторных Т-клеток при раке 2020;21:442–54.
27 Нгуен LT, Охаши PS. Клиническая блокада PD1 и LAG3 — потенциальные механизмы действия. Nat Rev Immunol 2015; 15: 45–56.
28 Клейновинк Дж.В., Марийт К.А., Шундервурд М.Дж.А. и др. Экспрессия Pd-L1 на злокачественных клетках не является обязательным условием для терапии контрольных точек. Онкоиммунология 2017;6:e1294299.
29 Таубе Дж.М., Кляйн А., Брамер Дж.Р. и др. Ассоциация лигандов PD-1, PD-1 и других особенностей иммунного микроокружения опухоли с ответом на терапию Anti-PD-1. Клинические исследования рака 2014;20:5064–74.
30 Тан Х., Лян Ю., Андерс Р.А. и др. Pd-L1 на клетках-хозяевах необходим для регрессии опухоли, опосредованной блокадой PD-L1. Журнал клинических исследований 2018; 128: 580–8.
31 Ченг Ю, Ли Х, Дэн Ю и др. Ассоциированные с раком фибробласты индуцируют нейтрофилы PDL1+ через путь IL6-STAT3, что способствует подавлению иммунитета при гепатоцеллюлярной карциноме. Cell Death Dis 2018;9:422.
32 Лау Дж., Чунг Дж., Наварро А. и др. Опухоль и клетка-хозяин PD-L1 необходимы для подавления противоопухолевого иммунитета у мышей. Nat Commun 2017;8:14572.
33 Хартли Г.П., Чоу Л. Передача сигналов лиганда запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) регулирует пролиферацию и активацию макрофагов 2018;6:1260–73.
34 Чаудри А., Сяо Ю., Кли А.Н. и др. Pd-L1 связывается с B7-1 только в цис-системе на той же клеточной поверхности. исследование иммунологии рака 2018;6:921–9.
35 Беррак А.Л., Спарц Э.Дж., Рейнор Дж.Ф. и др. Комбинация блокады PD-1 и PD-L1 способствует устойчивому неоантиген-специфическому Т-клеточному иммунитету при аденокарциноме протоков поджелудочной железы. Cell Rep 2019;28:2140–55.
36 Фраска Л., Нассо М., Спенсьери Ф. и др. IFN-вооружает дендритные клетки человека для выполнения множества эффекторных функций. J Immunol 2008;180:1471–81.
37 He T, Tang C, Xu S и др. Интерферон гамма стимулирует клеточное созревание линии дендритных клеток DC2.4, что приводит к индукции эффективных цитотоксических Т-клеточных ответов и противоопухолевого иммунитета. Cell Mol Immunol 2007;4:105–11.
38 Гаррис К.С., Арлаукас С.П., Колер Р.Х. и др. Успешная иммунотерапия рака против PD-1 требует перекрестных помех Т-Т-клеток и дендритных клеток с участием цитокинов IFN- и IL-12. Иммунитет 2018;49:1148–61.
39 Лим Т.С., Чу В., Сиоу Дж.Л. и др. Экспрессия PD-1 на дендритных клетках подавляет функцию CD8 + Т-клеток и противоопухолевый иммунитет. Онкоиммунология 2016;5:e1085146.
40 Кремпски Дж., Карьямпуди Л., Беренс М.Д. и др. Инфильтрирующие опухоль рецепторы запрограммированной смерти-1 + Дендритные клетки опосредуют иммуносупрессию при раке яичников. Журнал иммунологии 2011; 186: 6905–13.
41 Пак С.Дж., Намкун Х., Дох Дж. и др. Отрицательная роль индуцируемого PD-1 в выживании активированных дендритных клеток. J Leukoc Biol 2014; 95: 621–9.
42 Яо С., Ван С., Чжу Ю. и др. Pd-1 на дендритных клетках препятствует врожденному иммунитету против бактериальной инфекции. Кровь 2009;113:5811–8.
43 Карьямпуди Л., Ламичхане П., Кремпски Дж. и др. Pd-1 притупляет функцию дендритных клеток, инфильтрирующих опухоль яичника, инактивируя NF-κB. Cancer Res 2016;76:239–50.
44 Хербст Р.С., Сориа Дж.К., Кованец М. и др. Прогностические корреляты ответа на антитело против PD-L1 MPDL3280A у онкологических больных. Природа 2014;515:563–7.
45 Майу М., Роллер А., Пулко В. и др. Дендритные клетки диктуют ответы на иммунотерапию рака, блокирующую PD-L1 2020;12.
46 Спонаас А.М., Мохаррами Н.Н., Фейзи Э. и др. Экспрессия PDL1 в плазме и дендритных клетках костного мозга миеломы предполагает пользу таргетной терапии против PD1-PDL1. PLoS One 2015;10:e0139867.
47 Йогев Н., Фроммер Ф., Лукас Д. и др. Дендритные клетки улучшают аутоиммунитет в ЦНС, контролируя гомеостаз регуляторных Т-клеток PD-1 Receptor+. Иммунитет 2012;37:264–75.
48 С.А.О., Д.К.В., Чунг Дж. и др. Экспрессия Pd-L1 дендритными клетками является ключевым регулятором Т-клеточного иммунитета при раке. Природа Рак 2020;1:681–91.
49 Пэн Ц, Цю С, Чжан Цз и др. Pd-L1 на дендритных клетках ослабляет активацию Т-клеток и регулирует ответ на блокаду иммунных контрольных точек. Нат Коммун 2020;11:4835.
50 Бьютт М.Дж., Кейр М.Е., Фамдуй Т.Б. и др. Лиганд 1 программируемой смерти-1 специфически взаимодействует с костимулирующей молекулой B7-1, ингибируя ответы Т-клеток. Иммунитет 2007;27:111–22.
51 Рэдфорд К.Дж., Таллетт К.М., Лахуд М.Х. Дендритные клетки и иммунотерапия рака. Curr Opin Immunol 2014; 27: 26–32.
52 Габрилович Д.И., Остранд-Розенберг С., Бронте В. Координированная регуляция миелоидных клеток опухолями. Nat Rev Immunol 2012; 12: 253–68.
53 Вебер Дж., Гибни Г., Кудчадкар Р. и др. Исследование фазы I/II пациентов с метастатической меланомой, получавших ниволумаб, у которых наблюдалось прогрессирование после приема ипилимумаба. Исследование иммунологии рака 2016; 4: 345–53.
54 Тейвантиран Б., Эванс К.С., ДеВито Н.К. и др. Свойственный опухоли сигнальный путь воспаления PD-L1/NLRP3 вызывает устойчивость к иммунотерапии против PD-1. Журнал клинических исследований 2020;130:2570–86.
55 Рибас А., Шин Д.С., Зарецкий Дж. и др. Блокада Pd-1 расширяет внутриопухолевые Т-клетки памяти. Исследование иммунологии рака 2016; 4: 194–203.
56 Нойберт, штат Нью-Джерси, Шмиттнегель М., CSF1, индуцированный Т-клетками, способствует устойчивости меланомы к блокаде PD1 2018;10.
57 Стил К.В., Карим С.А., Лич Дж.Д.Г. и др. Ингибирование Cxcr2 глубоко подавляет метастазы и усиливает иммунотерапию при аденокарциноме протоков поджелудочной железы. Раковая клетка 2016;29:832–45.
58 Нам С., Ли А., Лим Дж. и др. Анализ экспрессии и регуляции белка PD-1 на поверхности супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC). Биомол Тер 2019;27:63–70.
59 Лу С., Редд П.С., Ли Дж.Р. и др. Профили экспрессии и регуляция PD-L1 в опухолеиндуцированных супрессорных клетках миелоидного происхождения. Онкоиммунология 2016;5:e1247135.
60 Гёргюн Г., Самур М.К., Коуэнс К.Б. и др. Леналидомид усиливает иммунный ответ, индуцированный блокадой, при множественной миеломе. Клинические исследования рака 2015;21:4607–18.
61 GT Y, LL B, Huang CF и др. Блокада Pd-1 ослабляет иммуносупрессивные миелоидные клетки за счет ингибирования оси CD47/SIRPальфа при ВПЧ-негативной плоскоклеточной карциноме головы и шеи. Онкотаргет 2015;6:42067–80.
62 Номан М.З., Десантис Г., Джанджи Б. и др. Pd-L1 является новой прямой мишенью HIF-1 и его блокады при усиленной гипоксией активации Т-клеток MDSC. Журнал экспериментальной медицины 2014; 211: 781–90.
63 Боллбах М., Даннерт А., Сингх А. и др. Экспрессия молекул контрольных точек на супрессорных клетках миелоидного происхождения. Immunol Lett 2017; 192: 1–6.
64 Бенсон Д.М., Бакан С.Э., Мишра А. и др. Ось PD-1/PD-L1 модулирует эффект естественных клеток-киллеров по сравнению с эффектом множественной миеломы: терапевтическая мишень для CT-011, нового моноклонального антитела против PD-1. Кровь 2010;116:2286–94.
65 Тумино Н., Мартини С., Мунари Е. и др. Присутствие врожденных лимфоидных клеток в плевральных выпотах первичных и метастатических опухолей: функциональный анализ и экспрессия рецептора PD-1 2019;145:1660–8.
66 Дамеле Л., Оттонелло С., Мингари М.С. и др. Таргетная терапия: друзья или враги для иммунного надзора за опухолями, опосредованными NK-клетками? Раки 2020;12:774.
