Тяжелый острый респираторный синдром Коронавирус 2 (SARS-CoV-2) Естественный иммунитет в сравнении с иммунитетом, индуцированным вакциной, повторные инфекции в сравнении с прорывными инфекциями: ретроспективное когортное исследование

Фон.

Ослабление защиты от инфекции коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), обеспечиваемой двумя дозами вакцины BNT162b2, начинается вскоре после прививки и становится существенным в течение 4 месяцев. При этом влияние предшествующей инфекции на повторную инфекцию SARS-CoV-2 остается неясным. Поэтому мы исследовали долгосрочную защиту приобретенного естественным путем иммунитета (защита, обеспечиваемая предшествующей инфекцией) по сравнению с иммунитетом, индуцированным вакциной.

Длительный защитный эффект иммунитета означает, что когда иммунная система человека вырабатывает иммунный ответ на определенное заболевание или возбудитель, то есть может распознать и атаковать его, иммунная система после этого ответа оставит соответствующие клетки иммунной памяти. Эти клетки иммунной памяти могут сохраняться в организме в течение длительного времени, готовые снова атаковать тот же патоген в любое время. Когда человек снова подвергается воздействию патогена, иммунная система немедленно запускает иммунный ответ, чтобы быстро уничтожить патоген.

Таким образом, организм приобретает длительную иммунную защиту от болезни или возбудителя, что позволяет избежать повторного заражения. С этой точки зрения нам обычно также необходимо повышать свой иммунитет. В записях установлено, что Цистанхе обладает функцией повышения иммунитета, поскольку полисахариды Цистанхе могут регулировать иммунную систему, активировать иммунные клетки организма и усиливать фагоцитоз макрофагов. Улучшить способность цитотоксических Т-лимфоцитов убивать раковые клетки, тем самым повышая иммунитет.

Нажмите, чтобы узнать порошок экстракта цистанхе трубчатой

Методы.

В ретроспективном обсервационном исследовании с участием 124 500 человек сравнивались 2 группы: (1) лица, не получавшие -2- SARS-CoV, получавшие 2-режим дозирования мРНК-вакцины BioNTech/Pfizer BNT162b2, и ( 2) ранее инфицированные лица, не прошедшие вакцинацию. Были применены две модели многомерной логистической регрессии, оценивающие четыре исхода, связанных с SARS-CoV-2-: заражение, симптоматическое заболевание (коронавирусная болезнь 2019 [COVID-19]), госпитализация и смерть - в период с 1 июня по 14 августа. 2021 г., когда в Израиле преобладал вариант «Дельта».

Полученные результаты.

У -2-непривитых от SARS-CoV в 13,06- раз (95-процентный доверительный интервал [ДИ], 8,08–21,11) повышен риск прорывной инфекции дельта-вариантом по сравнению с невакцинированными, ранее инфицированными людьми. когда первое событие (заражение или вакцинация) произошло в январе и феврале 2021 года. Повышенный риск был значительным и для симптоматического заболевания. Если допустить, чтобы инфекция произошла в любое время в период с марта 2020 г. по февраль 2021 г., были продемонстрированы признаки ослабления приобретенного естественным путем иммунитета, хотя у невакцинированных против SARS-CoV-2 по-прежнему было 5,96-кратное (95 процентов) ДИ: 4,85–7,33) повышенный риск внезапной инфекции и 7,13-кратный (95% ДИ: 5,51–9,21) повышенный риск симптоматического заболевания.

Выводы.

Естественный приобретенный иммунитет обеспечивает более сильную защиту от инфекций и симптоматических заболеваний, вызванных дельта-вариантом SARS-CoV-2, по сравнению с иммунитетом, индуцированным дозой BNT162b2 2-.

Ключевые слова.

COVID-19; SARS-CoV-2}}; вакцинация; естественно приобретенный иммунитет; вакциноиндуцированный иммунитет.

Тяжелые потери, вызванные инфекцией коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) для глобального здравоохранения и ресурсов здравоохранения, привели к срочной необходимости оценить, какая часть населения защищена от коронавирусной болезни 2019 г. (COVID{ {4}}) в определенное время для установки политик здравоохранения, таких как блокировка, и для оценки возможности коллективного иммунитета.

Хотя уровни антител могут быть полезны для оценки краткосрочной защиты на популяционном уровне, на сегодняшний день до сих пор нет консенсуса в отношении основанного на доказательствах долгосрочного измерения для оценки иммунного коррелята защиты [1]. Это отсутствие корреляции защиты привело к различным подходам к распределению ресурсов вакцины, таким как необходимость введения вакцины выздоровевшим пациентам.

При этом появились доказательства ослабления индуцированного вакциной иммунитета против коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) [2–7], хотя исследования показали, что это снижение более мягкое в отношении тяжелого заболевания, а это означает, что вакцинированные люди более защищены. против тяжелого течения заболевания, чем непривитые, даже если происходит прорыв инфекции (заражение после вакцинации) [8]. Наряду с вопросом о долгосрочной защите от инфекции, обеспечиваемой вакциной, также остаются неясными степень и продолжительность, в которой предыдущее заражение SARS-CoV-2 обеспечивает защиту от повторного заражения.

Помимо небольшого количества исследований, изучающих долгосрочную защиту от повторного заражения [9, 10], существует проблема определения повторного заражения в отличие от длительного выделения вируса [11]. Несмотря на то, что существуют четкие случаи, а именно 2 отдельных клинических случая с 2 различными вирусами с секвенированием, опора исключительно на эти случаи, вероятно, приведет к недооценке частоты повторного заражения. Были предложены различные критерии, основанные на более широко доступной информации [12], например, в руководствах Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) упоминается 2 положительных результата полимеразной цепной реакции (ПЦР) SARS-CoV-2. результаты теста с интервалом не менее 90 дней [13].

Эти проблемы и предлагаемое CDC решение для их решения требуют долгосрочного наблюдения и бесплатного и доступного доступа к тестированию, чему в значительной степени способствуют интегрированные медицинские организации, хотя это не устраняет риск недооценки. Используя аналогичные критерии CDC, популяционные исследования продемонстрировали приобретенный естественным образом иммунитет [14, 15] без признаков ослабления иммунитета в течение по крайней мере 7 месяцев, хотя защита была ниже у лиц в возрасте 65 лет и старше [9].

Теперь, когда прошло достаточно времени как с начала пандемии, так и с момента внедрения вакцины, мы можем изучить долгосрочную защиту приобретенного естественным образом иммунитета по сравнению с защитой, обеспечиваемой вакциной. С этой целью мы сравнили показатели заболеваемости прорывными инфекциями с показателями повторного заражения, используя централизованную компьютеризированную базу данных Maccabi Healthcare Services (MHS), второй по величине организации здравоохранения Израиля.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования и популяция

Было проведено ретроспективное когортное исследование. Исследуемая группа включала участников MHS в возрасте 16 лет и старше, которые были дважды вакцинированы до 28 февраля 2021 г. или у которых была подтверждена инфекция SARS-CoV-2 к 28 февраля 2021 г. В исследование были включены только лица, получившие мРНК BioNTech/Pfizer BNT162b2. вакцина, которая была введена подавляющему большинству населения Израиля.

Переменная воздействия: исследовательские группы

Приемлемая для исследования популяция была разделена на 2 группы: (1) полностью вакцинированные и не инфицированные SARS-CoV-2- лица, а именно участники MHS, получившие 2 дозы мРНК-вакцины BNT162b2 от BioNTech/Pfizer до 28 февраля 2021 г. и не принимавшие получить третью дозу к концу периода исследования и не иметь положительного результата теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) к 1 июня 2021 года; и (2) невакцинированные ранее инфицированные лица, а именно члены MHS, у которых был положительный результат ПЦР-теста на SARS-CoV-2, зарегистрированный к 28 февраля 2021 года, и которые не были вакцинированы к концу периода исследования. В нашем исследовании группой сравнения (референта) была полностью вакцинированная группа.

Зависимые переменные

Мы оценили 4 исхода, связанных с SARS-CoV-2-: документально подтвержденная ПЦР-подтвержденная инфекция SARS-CoV-2, COVID-19, госпитализация, связанная с COVID-19-, и смерть. Результаты оценивались в течение периода наблюдения с 1 июня по 14 августа 2021 года, что соответствует времени, когда вариант Дельта (B.1.617.2) стал доминирующим в Израиле [16] до распространения варианта Омикрон.

Статистический анализ

Две модели были применены для оценки 4 исходов, связанных с SARS-CoV-2-, в качестве зависимых переменных, тогда как исследовательские группы были основными независимыми переменными. В обеих моделях мы оценивали естественный приобретенный иммунитет по сравнению с иммунитетом, индуцированным вакциной, для каждого исхода, применяя логистическую регрессию для расчета отношения шансов (ОШ) между двумя группами с соответствующими 95-процентными доверительными интервалами (ДИ). Затем результаты были скорректированы с учетом сопутствующих заболеваний, включая ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, гипертонию, хроническую болезнь почек, рак и иммунодефицитные состояния. Кроме того, для каждой модели, чтобы оценить потенциальную надежность неизмеренного вмешивающегося фактора, мы провели анализ чувствительности с использованием метрики E-значения [17]. E-значение определяется как минимальная сила связи, которую должен иметь неизмеренный искажающий фактор как с воздействием, так и с результатом, чтобы полностью объяснить конкретную связь между воздействием и результатом, обусловленную измеренными ковариатами [18].

Модель 1: ранее инфицированные и вакцинированные лица с сопоставлением времени первого события

В модели 1 мы изучили приобретенный естественным путем иммунитет и иммунитет, индуцированный вакциной, сравнив вероятность исходов, связанных с -2-SARS-CoV, между ранее инфицированными людьми, которые никогда не были вакцинированы, и полностью вакцинированными-2-наивными по отношению к SARS-CoV. лица. Эти группы были сопоставимы в соотношении 1:1 по возрасту, полу, GSA и времени первого события. Первым событием (предварительное воздействие) было либо время введения второй дозы вакцины, либо время задокументированного заражения SARS-CoV-2 (положительный результат ПЦР-теста), оба события произошли в период с 1 января 2021 г. и 28 февраля 2021 года. Таким образом, мы сопоставили время «активации иммунитета» обеих групп, изучив долгосрочную защиту, обеспечиваемую при вакцинации или заражении в течение одного и того же периода. Интервал 3-месяцев между воздействием и исходом был введен для выявления повторных инфекций (в отличие от длительного выделения вируса) в соответствии с рекомендациями CDC по 90-дням.

Модель 2: ранее инфицированные и вакцинированные лица, без сопоставления времени первого события

В модели 2 мы сравнили лиц, не вакцинированных против SARS-CoV-2, с невакцинированными и ранее инфицированными людьми, намеренно не сопоставляя время первого события (воздействия) (т. е. либо вакцинация, либо инфекция), чтобы сравнить индуцированные вакциной иммунитет к естественно приобретенному иммунитету, независимо от времени заражения. Поэтому сопоставление проводилось в соотношении 1:1 только по возрасту, полу и GSA. Как и в модели 1, любое событие (вакцинация или заражение) должно было произойти до 28 февраля, чтобы учесть интервал 90-дней. Результаты 4 исследований SARS-CoV-2 были одинаковыми для этой модели и оценивались в течение одного и того же периода наблюдения.

Кроме того, мы включили анализ чувствительности, касающийся сроков вакцинации. Поскольку лица с хроническими заболеваниями в основном были вакцинированы в период с декабря по февраль, мы использовали тот же дизайн модели 2, на этот раз с теми, кто был вакцинирован позже, в период с марта по апрель 2021 г. вакцинированных лиц невакцинированным и ранее инфицированным в любое время до 28 февраля 2021 г. (с учетом интервала в 90-дней).

Наконец, мы выполнили альтернативную модель анализа, чтобы устранить возможную предвзятость отбора, предписывающую ранее инфицированным лицам быть невакцинированными до конца периода наблюдения, а также вакцинированным лицам, которые не получили бустерную (третью) дозу к этому времени. , так как кампания бустерной вакцинации началась 31 июля 2021 года. Поэтому мы применили регрессию пропорциональных рисков Кокса для расчета отношения рисков (HR) инфекций SARS-CoV-2 и симптоматических инфекций SARS-CoV-2. между группами с соответствующими 95-процентными доверительными интервалами (ДИ). Статус вакцинации участников определялся 1 июня (начало периода наблюдения), и для каждого человека наблюдение заканчивалось в самое раннее из следующих событий: тестируемый результат (инфекция или симптоматическая инфекция), вакцинация (либо первая доза для членов ранее инфицированной группы или третья доза для членов вакцинированной группы), или в конце периода наблюдения. Было применено то же сопоставление, а также корректировка по тем же переменным.

Анализы проводились с использованием Python версии 3.73 с пакетом статистических моделей. P < 0,05 считалось статистически значимым.

Декларация этики

Это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом (IRB) MHS (Maccabi Healthcare Services). Из-за ретроспективного дизайна исследования IRB отказался от информированного согласия, и все идентифицирующие данные участников были удалены до компьютерного анализа.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

В целом, 673 676 участников MHS в возрасте 16 лет и старше соответствовали требованиям для включения в исследовательскую группу полностью вакцинированных лиц,-2-не инфицированных SARS-CoV, и 62 883 соответствовали требованиям для включения в исследовательскую группу невакцинированных ранее инфицированных лиц. (Дополнительный рисунок 1). Из числа ранее инфицированных с начала пандемии и до февраля 2021 года, которые потенциально могли подходить для включения в исследуемую группу непривитых и ранее инфицированных лиц, зарегистрировано 693 смерти,-19-связанных с COVID. Средний возраст смерти составил 78 лет (стандартное отклонение 12), и 90 процентов смертей пришлось на людей в возрасте 60 лет и старше.

Модель 1: Ранее инфицированные по сравнению с вакцинированными, с сопоставлением времени первого события

В модели 1 мы сопоставили 16 215 человек в каждой группе. В целом, демографические характеристики групп были сходными, с некоторыми различиями в профиле сопутствующих заболеваний (таблица 1, модель 1).

За период наблюдения было зарегистрировано 257 случаев заражения SARS-CoV-2, из которых 238 произошли в вакцинированной группе (прорывные инфекции) и 19 в ранее инфицированной группе (реинфекции) (дополнительный рисунок 2). После поправки на сопутствующие заболевания мы обнаружили статистически значимое 13,06-кратное (95-процентный ДИ: от 8,08 до 21,11) увеличение риска внезапной инфекции по сравнению с повторной инфекцией (P < 0,001). Помимо возраста старше 60 лет, не было статистических данных о том, что какое-либо из оцениваемых сопутствующих заболеваний значительно влияло на риск инфекции в течение периода наблюдения (таблица 2). Чтобы дополнительно охарактеризовать связь с пожилым возрастом, мы добавили анализ взаимодействия, который дал нестатистически значимый (P=0,79) фактор взаимодействия возраста более или равного 60 годам, вакцинации и риска заболеваемости. .

Значение Е для прорывной инфекции составило 25,61 (и 15,64 для нижней границы ДИ). Таким образом, неизмеряемый вмешивающийся фактор, не включенный в регрессионную модель, связанный как с 2-дозовой вакцинацией, так и с исходом внезапной инфекции с ОШ 25,61 каждый, может объяснить нижний доверительный предел, а более слабый вмешивающийся фактор - нет.

Что касается симптоматических инфекций SARS-COV-2, то за период наблюдения было зарегистрировано 199 случаев, из них 191 в вакцинированной группе и 8 в группе ранее инфицированных. Симптомы для всех анализов были зарегистрированы в центральной базе данных в течение 5 дней после положительного теста полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) для 90 процентов пациентов и включали в основном лихорадку, кашель, затрудненное дыхание, диарею, потерю вкуса или обоняния. , миалгия, слабость, головная боль и боль в горле. После поправки на сопутствующие заболевания мы обнаружили 27,{10}}кратный риск (95-процентный ДИ: от 12,7 до 57,5) симптоматической прорывной инфекции по сравнению с симптоматической реинфекцией (P <0,001) (дополнительная таблица 1). Ни одна из ковариат не была значимой, за исключением возраста более или равного 60 годам. Анализы чувствительности с поправкой на частоту тестирования отдельных лиц в качестве косвенного показателя обращения за медицинской помощью действительно изменили результаты (дополнительные данные).

Было зарегистрировано восемь случаев госпитализации,-19-связанных с COVID, все из которых были в вакцинированной группе, и ни одной смерти, связанной с COVID,-19-в наших когортах зарегистрировано не было.

Модель 2: ранее инфицированные и вакцинированные лица, без сопоставления времени первого события

В модели 2 мы сопоставили 46 035 человек в каждой группе (ранее инфицированные и вакцинированные) (таблица 1). На рис. 1 показано своевременное распространение первой инфекции у реинфицированных лиц.

При сравнении вакцинированных лиц с ранее инфицированными в любое время (в том числе в течение 2020 г.) установлено, что за весь период наблюдения было зарегистрировано 748 случаев заражения SARS-CoV-2, из них 640 - у привитых. группе (прорывные инфекции) и 108 в ранее инфицированной группе (реинфекции). После поправки на сопутствующие заболевания можно было наблюдать 5,{8}} повышенный риск (95-процентный ДИ: от 4,85 до 7,33) повышенного риска внезапной инфекции по сравнению с повторным инфицированием (P < 0,001) (таблица 3). Помимо уровня СЭС и возраста старше или равного 60 годам, которые также оставались значимыми в этой модели, не было никаких статистических доказательств того, что какое-либо из сопутствующих заболеваний значительно влияло на риск заражения. Значение Е для прорывной инфекции составило 11,4 (и 9,17 для нижней границы ДИ).

Всего было зарегистрировано 552 симптоматических случая SARS-CoV-2, 484 в вакцинированной группе и 68 в ранее инфицированной группе. Риск симптоматической прорывной инфекции был в 7,13- раз (95-процентный ДИ: от 5,51 до 9,21) выше, чем симптоматическая повторная инфекция (дополнительная таблица 2). Госпитализация,-19-связанная с COVID, произошла в 1 и 19 группах повторного заражения и прорыва инфекции соответственно. Случаев смерти-19-связанных с COVID зарегистрировано не было. Как и в модели 1, анализ чувствительности с поправкой на частоту тестирования существенно не изменил ОШ для инфекции или симптоматической инфекции (дополнительные данные).

Второй анализ чувствительности учитывал время вакцинации. Мы сопоставили 46 818 человек в каждой группе (ранее инфицированные и более поздние вакцинированные, а именно вакцинированные в период с марта по апрель 2021 г.) (дополнительная таблица 7). При сравнении более поздних вакцинированных с ранее инфицированными в любое время (с 2020 г.) было зарегистрировано 570 случаев заражения SARS-CoV-2, из них 463 в группе привитых в марте-апреле (прорывные инфекции) и 107 в ранее инфицированная группа (реинфекции). После поправки на сопутствующие заболевания можно было наблюдать 4-кратное повышение риска (95-процентный ДИ: от 3,53 до 5,38) прорывной инфекции по сравнению с повторной инфекцией (дополнительная таблица 8). Что касается симптоматических случаев, то риск симптоматической прорывной инфекции был в 6,{18}} раз (95-процентный ДИ: от 4,9 до 9,06) выше, чем симптоматическая повторная инфекция (дополнительная таблица 9). Зафиксировано 7 случаев госпитализации,-19-связанных с COVID, 4 из которых были среди вакцинированных в апреле-марте и 3 среди ранее инфицированных. Наконец, анализ чувствительности, который включал альтернативную модель (регрессия пропорциональных рисков Кокса), дал аналогичные результаты (дополнительные данные).

ОБСУЖДЕНИЕ

Это крупнейшее обсервационное исследование в реальном мире, сравнивающее приобретенный естественным образом иммунитет, полученный в результате предыдущей инфекции SARSCoV-2, с иммунитетом, индуцированным вакциной, обеспечиваемой мРНК-вакциной BNT162b2. Наша большая когорта, которая стала возможной благодаря быстрому развертыванию Израилем кампании массовой вакцинации, позволила нам исследовать риск дополнительной инфекции — либо прорывной инфекции у вакцинированных лиц, либо повторного заражения у ранее инфицированных — в течение более длительного периода, чем описано до сих пор.

Наш анализ показывает, что у лиц, -2-наивно вакцинированных против SARS-CoV, в 13,06- раз повышен риск прорывной инфекции дельта-вариантом по сравнению с ранее инфицированными, когда первое событие (заражение или вакцинация) произошло во время Январь и февраль 2021 года. Повышенный риск был значительным и для симптоматического заболевания.

Расширяя вопрос исследования, чтобы изучить масштабы этого явления, мы допустили, что первое заражение произошло в любое время с марта 2020 г. по февраль 2021 г. (когда в Израиле преобладали различные варианты), по сравнению с вакцинацией только в январе и феврале 2021 г. результаты могут свидетельствовать об ослаблении естественно приобретенного иммунитета против дельта-варианта, вакцинированные по-прежнему имеют в 5,{4}}кратно повышенный риск прорывной инфекции и в 7,13-кратно повышенный риск симптоматического заболевания по сравнению с теми, кто был ранее зараженный. У лиц,-2-не вакцинированных против SARS-CoV, было больше госпитализаций, связанных с COVID-19-, по сравнению с теми, кто был инфицирован ранее, хотя эти цифры слишком малы для определения статистической значимости. Важно отметить, что ни в одной из групп не было зарегистрировано-19-смертельных случаев, связанных с COVID.

Преимущественная защита, обеспечиваемая естественным приобретенным иммунитетом, которую демонстрирует этот анализ, может быть объяснена более обширным иммунным ответом на белки SARS-CoV-2, чем тот, который генерируется иммунной активацией антиспайкового белка, обеспечиваемой вакциной [19, 20]. Однако, поскольку коррелят защиты еще предстоит доказать [1, 21], включая роль В-клеточного [22] и Т-клеточного иммунитета [23, 24], это остается гипотезой. Наше исследование совпадает с отчетом CDC [10], изучая когорты в Калифорнии и Нью-Йорке, демонстрируя, что защита, вызванная инфекцией, была более существенной, чем иммунитет, вызванный вакциной, в период Дельты. Отчет демонстрирует противоположную тенденцию в течение предыдущего периода доминирования Альфы; однако существенное ограничение, на которое также обращают внимание исследователи в этом отчете, связано с отсутствием учета разного времени после вакцинации, что может привести к искажению результата, особенно на ранних стадиях наблюдения.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, поскольку вариант Дельта был доминирующим штаммом в Израиле в течение исходного периода, снижение долгосрочной защиты вакцины по сравнению с защитой, обеспечиваемой предыдущей инфекцией, не может быть установлено в отношении других штаммов, включая вариант Омикрон. Во-вторых, наш анализ касался защиты, обеспечиваемой исключительно мРНК-вакциной BNT162b2 от BioNTech/Pfizer, и, следовательно, не касается других вакцин или долгосрочной защиты после третьей дозы, что может потребовать дополнительных данных перед проведением.

Кроме того, поскольку это обсервационное исследование в реальных условиях, в котором ПЦР-скрининг не проводился по предварительно установленному протоколу, мы можем недооценивать бессимптомные инфекции, поскольку эти люди часто не проходят тестирование. Связанная с этим проблема заключается в том, что частота ПЦР-тестирования различалась между группами, а это означает, что 1 группа проявляла различное поведение в отношении обращения за медицинской помощью во время пандемии и, следовательно, потенциально более диагностирована, чем более инфицирована. Чтобы устранить эту потенциальную погрешность обнаружения, мы провели анализ чувствительности, в котором было скорректировано количество ПЦР-тестов, проведенных на протяжении всей пандемии, в качестве косвенного показателя поведения, связанного с обращением за медицинской помощью-19-в связи с COVID. Результаты показали, что эта корректировка не изменила результаты. Кроме того, анализ заслуживает рассмотрения потенциальной систематической ошибки, связанной с выживанием, которая могла бы объяснить более сильную защиту невакцинированной ранее инфицированной группы. Как сообщалось в результатах, смертность, связанная с COVID-19-, в этой группе (до исходного периода) оценивалась примерно в 1 процент при среднем возрасте 78 лет.

Таким образом, кажется, что в целом не учитывается значительная защита, обеспечиваемая естественной инфекцией в различных возрастных группах. Более того, поскольку лица с хроническими заболеваниями в основном были вакцинированы в период с декабря по февраль, необходимо учитывать смешение показаний; хотя группы несколько различаются по профилю сопутствующих заболеваний, поправка на ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, гипертонию, хроническую болезнь почек, хроническую обструктивную болезнь легких, рак и иммуносупрессию оказала лишь небольшое влияние на предполагаемый эффект по сравнению с нескорректированным ОШ.

Поэтому маловероятно остаточное смешение неизмеряемыми факторами. Тем не менее, чтобы оценить, может ли связь между предыдущей инфекцией или вакцинацией и последующей инфекцией (прорыв или повторное заражение) быть объяснена неизмеряемым смешением, например, поведением различных групп (таким как социальное дистанцирование и ношение масок) , мы рассчитали E-значение для неизмеренного смешения. Значение E для обеих моделей предполагало, что только очень сильная связь между группой (вакцинированные и ранее инфицированные лица) и обращением за медицинской помощью, а также обращением за медицинской помощью и исходом последующей инфекции (прорыв или повторное заражение) будет объяснить всю наблюдаемую связь между вакцинацией выздоравливающих пациентов и сниженным риском повторного заражения.

Для дальнейшего решения этой проблемы мы провели другой анализ чувствительности, в котором мы реализовали тот же дизайн модели 2, сравнивая ранее инфицированных в любое время с более поздними вакцинациями, а именно с теми, кто получил вторую дозу в период с марта по апрель 2021 года. На этот раз, у последней группы было немного больше сопутствующих заболеваний, чем у ранее инфицированных, хотя, опять же, они не оказали существенного влияния. Результаты свидетельствуют об ослаблении индуцированного вакциной иммунитета против дельта-варианта и по-прежнему указывают на повышенный риск для вакцинированных. Эти более поздние вакцины имеют в 4,63-кратно повышенный риск прорывной инфекции и в 6,67-кратно повышенный риск симптоматического заболевания по сравнению с ранее инфицированными.

Наконец, согласно израильским правилам, вторая доза вводилась в течение 21–28 дней после первой дозы, мы не могли оценить, влияет ли увеличенный интервал между дозами на эффективность. Этот анализ показал, что естественный приобретенный иммунитет обеспечивает более длительную и более сильную защиту от инфекции и симптоматического заболевания, вызванного дельта-вариантом SARS-CoV-2, по сравнению с иммунитетом, индуцированным дозой BNT162b2 2-.

Дополнительные данные

Дополнительные материалы доступны на веб-сайте Clinical Infectious Diseases. Состоящие из данных, предоставленных авторами в интересах читателя, размещенные материалы не редактируются и являются исключительной ответственностью авторов, поэтому вопросы или комментарии должны быть адресованы соответствующему автору.

ПРИМЕЧАНИЯ

Финансовая поддержка. Внешнего финансирования проекта не было.

Возможные конфликты интересов. Все авторы: о конфликте интересов не сообщалось. Все авторы представили форму ICMJE для раскрытия потенциальных конфликтов интересов. Выявлены конфликты, которые редакция считает относящимися к содержанию рукописи.

Рекомендации

1. Краммер Ф. Срочно необходим коррелят защиты для вакцин против SARS-CoV-2. Нат Мед 2021 277 2021; 27:1147–48.

2. Мизрахи Б., Лотан Р., Калькштейн Н. и др. Корреляция между прорывными инфекциями SARS-CoV-2- и временем после введения вакцины. Нацкоммуна 2021; 12:1–5.

3. ChemaiteAlly H, Tang P, Hasan MR, et al. Ослабление защиты вакцины BNT162b2 от инфекции SARS-CoV-2 в Катаре. N Engl J Med 2021; 385:e83.

4. Бар-Он Ю.М., Голдберг Ю., Мандель М. и соавт. Защита бустерной дозы вакцины BNT162b2 против Covid-19 в Израиле. N Engl J Med 2021; 385: 1393–400.

5. Левин Э.Г., Лустиг Ю., Коэн С. и соавт. Ослабевающий иммунный гуморальный ответ на вакцину BNT162b2 Covid-19 в течение 6 месяцев. N Engl J Med 2021; 385:e84.

6. Левин-Тифенбрун М., Елин И., Алапи Х. и др. Вирусная нагрузка прорывных инфекций дельта-варианта SARSCoV-2 после вакцинации и ревакцинации BNT162b2. Нацмед 2021; 2021: 1–3.

7. Левин-Тифенбрун М., Елин И., Алапи Х. и соавт. Ослабление SARS-CoV-2 повышает эффективность снижения вирусной нагрузки. medRxiv 2021:1237. По состоянию на 5 января 2022 г.

8. Tenforde MW, Self WH, Naioti EA, et al. Устойчивая эффективность вакцин PfizerBioNTech и Moderna против госпитализаций, связанных с COVID-19, среди взрослых — США, март–июль 2021 г. Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70:1156.

9. Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, Mølbak K, Ethelberg S. Оценка защиты от повторного заражения SARS-CoV-2 среди 4 миллионов человек, прошедших ПЦР-тестирование, в Дании в 2020 г.: обсервационное исследование на уровне популяции. Ланцет 2021; 397:1204–12.

10. Леон ТМ, Дорабавила В., Нельсон Л. и соавт. Случаи COVID-19 и госпитализации в зависимости от статуса вакцинации от COVID-19 и предыдущего диагноза COVID-19 — Калифорния и Нью-Йорк, май–ноябрь 2021 г. Центры по контролю за заболеваниями, офис MMWR, 2022 г.; 71:4. По состоянию на 9 февраля 2022 г.

11. Ивасаки А. Что означают повторные инфекции для COVID-19. Ланцет Infect Dis 2021; 21:3–5.

12. Томассини С., Котеча Д., Берд П.В., Фолвелл А., Биджу С., Тан Дж.В. Установление критериев повторного заражения SARS-CoV-2: шесть возможных случаев. J заразить; 82: 282–327. По состоянию на 15 января 2022 г.

13. Реинфекция. 2020.

14. Перес Г., Бэнон Т., Газит С. и др. Доля повторного заражения SARS-CoV-2 у сотрудников крупного поставщика медицинских услуг в Израиле составляет 1 на 1000: предварительный отчет. 2021.

15. Ламли С.Ф., О'Доннелл Д., Стоессер Н.Е. и соавт. Статус антител и заболеваемость инфекцией SARS-CoV-2 среди медицинских работников. N Engl J Med 2021; 384: 533–40.

16. Варианты SARS-CoV-2 в анализируемых последовательностях, Израиль.

17. Вандервил Т.Дж. Являются ли Гренландия, Иоаннидис и Пул противниками условий кукурузного поля? Защита E-ценности. Международный J Эпидемиол 2021; дьяб218: 1–8.

18. Ван Дер Вил Т.Дж., Дин П. Анализ чувствительности в обсервационных исследованиях: введение Е-значения. Энн Интерн Мед 2017; 167: 268–74.

19. Беттини Э., Лоччи М. Вакцины против SARS-CoV-2 мРНК: иммунологический механизм и не только. Вакцины 2021; 9:147.

20. Сетте А., Кротти С. Передовые разработки в области адаптивного иммунитета к SARS-CoV-2 и COVID-19. Сотовый 2021; 184: 861–80.

21. Chia WN, Zhu F, Ong SWX и соавт. Динамика ответов нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 и продолжительности иммунитета: лонгитюдное исследование. Ланцет Микроб 2021; 2: e240–9.

22. Чо А., Мюкш Ф., Шефер-Бабаев Д. и соавт. Эволюция антител после вакцинации мРНК SARSCoV-2. Природа 2021; 600: 517–22.

23. Коэн К.В., Линдерман С.Л., Муди З. и др. Продольный анализ показывает устойчивую и обширную иммунную память после инфекции SARS-CoV-2 с персистирующим ответом антител и памятью В- и Т-клеток. Медицинские отчеты Cell 2021; 2:100354.

24. Лу З., Лэнг Э.Д., Пена-Дамата Дж. и др. Стойкость специфических для SARS-CoV -2-ответов Т-клеток через 12 месяцев после заражения. Журнал инфекционных заболеваний 2021 г .; 224:2010–19.

For more information:1950477648nn@gmail.com